Studio pilota di fase II di Selinexor in combinazione con Ifosfamide, Etoposide e Desametasone (SIDE) in pazienti con linfoma a cellule T periferiche recidivato o refrattario

Il trattamento standard del linfoma a cellule T periferiche (PTCL) è la chemioterapia CHOP/CHOEP seguita da chemioterapia ad alte dosi, nei pazienti elegibili a trapianto autologo di cellule staminali (SCT), ma solo il 40% dei pazienti può essere curato. La prognosi dei PTCL recidivati/refrattari è infausta, con un tasso di risposte globali (overall response rate,ORR) del 30-40% e una mediana di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival,PFS) e di sopravvivenza globale (overall survival, OS) di 3 e 5.5 mesi, rispettivamente. Selinexor è un farmaco orale, primo nella classe di farmaci, potente inibitore selettivo della nucleo-esportina (SINE), che si lega all’esportina-1 (XPO1/CRM1), determinando la ritenzione nucleare delle proteine soppressorie tumorali (TSP), le proteine regolatorie della crescita (GRP, come TP53, p21, p27, FOXO3, NPM1), e gli enzimi topoisomerasi IIα, ripristinandone la loro funzione. XPO1 è sovra-espressa in molte neoplasie, inclusi i PTCL, ed è associata a prognosi sfavorevole. Selinexor è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il mieloma multiplo e i linfomi diffusi a grandi cellule B recidivati o refrattari, e ha dimostrato una notevole attività anti-tumorale nei modelli preclinici tumorali, incluso nella leucemia acuta linfoblastica a cellule T. In uno studio di fase I, Selinexor ha dimostrato una ORR del 30% circa in linfomi non Hodgkin recidivati / refrattari. In uno studio di fase I con Selinexor in combinazione con alte dosi di Desametasone, Ifosfamide, Carboplatino ed Etoposide (DICE) sono stati trattati 11 pazienti con linfoma T e natural killer recidivati / refrattari. Le maggiori tossicità rilevanti sono state ematologiche (in particolare piastrinopenia). La dose massima tollerata (MTD) di Selinexor in combinazione con DICE è stata di 40 mg. Dei 10 pazienti valutabili, ORR è stato del 91%, con 82% di remissioni complete (CR). Tali ORR e CR sono molto promettenti, e superiori ad altre combinazioni testate nei PTCL recidivati e refrattari (ad eccezione dei risultati ottenuti con brentuximab-vedotin nei linfomi anaplastici CD30+ ALK positivi). Questi risultati sono molto preliminari e necessitano di essere confermati in uno studio più grande; per questa ragione abbiamo disegnato uno studio di fase II con Selinexor in combinazione con la chemioterapia standard Ifosfamide, Etoposide e Desametasone. Abbiamo deciso di omettere il Carboplatino per ridurre la nausea e la tossicità ematologica, e perché l’attività del Carboplatino nei PTCL è discutibile.