Epigenetic events involved in CAR T cells maturation: new therapeutic combinations for solid tumors

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro permettendo la modulazione e l’attivazione del sistema immunitario del paziente, offrendo risultati significativi per la maggior parte di essi. I CAR (Chimeric Antigen Receptors) sono molecole sintetiche in grado di combinare le funzioni effettrici delle cellule T con la specificità dei domini di legame degli anticorpi. Sono in grado di riconoscere specificamente gli antigeni tumorali in modo indipendente dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e dai meccanismi di processamento dell’antigene. I CAR sono composti da un dominio extracellulare di riconoscimento dell'antigene collegato a un dominio intracellulare di segnalazione. Il dominio extracellulare di riconoscimento dell'antigene è costituito da un frammento di anticorpo a singola catena variabile (scFv) che consente al CAR di riconoscere antigeni tumorali associati alla superficie cellulare.

Negli ultimi decenni, numerose ricerche si sono concentrate sul ruolo degli eventi epigenetici nella regolazione dello sviluppo delle cellule T all’interno del timo e nel processo di differenziamento che avviene quando una cellula T incontra il proprio antigene specifico in periferia. Questi eventi includono l’attivazione di specifici geni effettori e la contemporanea repressione dei geni associati allo stato naïve. Uno dei principali fattori limitanti della terapia con cellule CAR T nei pazienti è la scarsa persistenza, che può comportare un’attività antitumorale meno duratura e una regressione incompleta del tumore.

In questo contesto, i programmi di espressione genica legati alle cellule T di memoria, sono emersi come determinanti fondamentali della funzionalità delle cellule CAR T, suggerendo che un loro re-programming, tramite la modulazione dell’attività di specifici fattori di trascrizione, possa rappresentare una strategia universale per potenziarne l’efficacia. Questo progetto di ricerca si avvarrà di due nuovi prodotti CAR T diretti contro l’antigene tumorale Globo H, caratterizzati da differenti caratteristiche fenotipiche, recentemente sviluppati nel nostro laboratorio. Il nostro obiettivo sarà quello di indagare l’attività di EZH2, un fattore il cui ruolo nel differenziamento delle cellule T CD8+ è ancora poco conosciuto, concentrandoci sul suo impatto sull’espressione dei geni direttamente associati alla persistenza delle cellule CAR T. I dati raccolti ci permetteranno infine di delineare una terapia combinata, in cui le cellule CAR T verranno associate a un farmaco epigenetico, con l’obiettivo di migliorarne e potenziarne la persistenza e, di conseguenza, l’attività antitumorale.