Design, development and optimization of novel CAR T cells using Globo H as a target for solid tumors cell therapy

I CAR (Chimeric Antigen Receptors) sono molecole sintetiche in grado di combinare le funzioni effettrici dei linfociti T con la specificità dei domini di legame degli anticorpi. Sono composti da un dominio extracellulare di riconoscimento dell'antigene collegato a un dominio di segnalazione intracellulare. Il dominio extracellulare di riconoscimento dell'antigene consiste in un frammento a catena singola variabile (scFv) derivato da un anticorpo, che consente al CAR di riconoscere antigeni associati ai tumori espressi sulla superficie cellulare; attraverso il legame covalente con CD3ζ (zeta), è possibile attivare la segnalazione intracellulare dei linfociti T.

La presenza di domini citoplasmatici co-stimolatori, come CD28, 4-1BB (CD137), ICOS e OX40, da soli o in combinazione, permette e potenzia la proliferazione e la funzione dei linfociti T CAR.

La scelta di un antigene adatto al targeting di tumori solidi rappresenta un punto critico nello sviluppo di nuove terapie con cellule CAR T; infatti, è fondamentale che l’antigene sia espresso esclusivamente dalle cellule tumorali per evitare la tossicità causata dagli effetti on-target off-tumor.

A tal fine, abbiamo prodotto un costrutto CAR ingegnerizzato per esprimere le catene variabile pesante (VH) e variabile leggera (VL) dello scFv dell’anticorpo monoclonale MBr1, diretto contro l’antigene GloboH, specifico dei tumori. GloboH è over-espresso in diversi tumori epiteliali, tra cui quelli della mammella, prostata, polmone, colon, fegato, ovaio e utero. Attualmente è in corso una estesa caratterizzazione fenotipica, con l’obiettivo di definirne il suo ruolo come nuovo candidato terapeutico.