Pembrolizumab neoadiuvante nei carcinomi tiroidei ad alto rischio (NEPENTHE)

PI: Dott. Salvatore Alfieri 

L’incidenza del carcinoma tiroideo è aumentata in tutto il mondo negli ultimi decenni, diventando il tumore ghiandolare maligno più frequente. Sebbene i pazienti con carcinoma tiroideo differenziato abbiano una buona prognosi (sopravvivenza superiore al 90% a 10 anni), ci sono specifici fattori clinici e patologici (ad es. varianti istologiche come quella a cellule alte, la resezione incompleta, l’invasione vascolare, il coinvolgimento linfonodale, la crescita extracapsulare, la mutazione BRAF V600E, le metastasi a distanza), che conferiscono un rischio maggiore di recidiva/persistenza di malattia, con un impatto significativo sulla prognosi dei pazienti. I tumori avanzati mostrano anche l’overespressione di PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1), con evidenza di maggiore rischio di recidiva.  

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato con meccanismo d’azione anti - PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1), capace di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il potenziale impatto di Pembrolizumab è già stato dimostrato in precedenti studi clinici, supportando il razionale biologico e clinico dell’utilizzo di inibitori dei checkpoint immunologici in fase pre-chirurgica per riattivare il sistema immunitario nei pazienti con carcinoma tiroideo avanzato e migliorare la prognosi di questi pazienti. 

Nello specifico, la sperimentazione in oggetto confronta l’attività antitumorale di Pembrolizumab versus la chirurgia standard, valutando l’impatto di Pembrolizumab sulla crescita tumorale e sulla chirurgia (tassi di resezione completa, ritardo nella chirurgia, complicanze etc). 

Lo studio, condotto in ottemperanza alle linee guida etiche internazionali, è da ritenersi sperimentale, poiché il farmaco in studio Pembrolizumab non è stato ancora approvato dalle autorità sanitarie in questa specifica fase di trattamento dei carcinomi tiroidei ad alto rischio. 

La fattibilità dell’arruolamento nello studio dipende da: caratteristiche del paziente (dati demografici, storia oncologica e malattie concomitanti), valori di esami di laboratorio e dati radiologici, che verranno indagati attraverso precisi esami di screening, prima dell’avvio del trattamento. Tali esami si svolgeranno secondo tempistiche ben definite. 

Ad integrazione, si segnala che i pazienti candidabili saranno pazienti con: 

• rischio > 20% di persistenza/recidiva di malattia 
•  tumore primario > 4 cm 
• malattia linfonodale macroscopica 
• microcarcinoma papillare multifocale con estensione extra tumorale (ETE) e mutazione BRAF V600E nota; invasione macroscopica dei tessuti molli peritiroidei, estensione extranodale 
• resezione tumorale attesa incompleta  
• carcinoma tiroideo scarsamente differenziato o carcinoma delle cellule di Hurtle 
• metastasi a distanza alla diagnosi. 

Il disegno dello studio prevede l’assegnazione a: 

• braccio A: pembrolizumab, mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane, per 2 cicli; 
• braccio B: chirurgia upfront, per cui il paziente non riceverà alcun farmaco, ma verrà candidato direttamente alla chirurgia. 

L’assegnazione ad un braccio piuttosto che all’altro (pembrolizumab neoadiuvante pre-chirurgia versus chirurgia d’emblée) avverrà con un processo informatico chiamato “randomizzazione”, che prevede un’assegnazione casuale al trattamento, senza possibilità decisionale da parte dello sperimentatore e/o del paziente. 

Il trattamento proseguirà fino a completamento dei 2 cicli di Pembrolizumab, ma potrà essere interrotto in caso di eventuale progressione di malattia o eventuale tossicità inaccettabile o, come sempre accade in una sperimentazione, in caso di decisione dello sperimentatore e del paziente (questi, tuttavia, continuerà ad avere accesso alle cure mediche e non rinuncerà ad alcun diritto legale o beneficio che le/gli spetti). 

Il trattamento potrà indurre eventuali eventi avversi, più spesso noti, per i quali gli sperimentatori adotteranno strategie per ridurne l’intensità (es. con pause terapeutiche o con terapie sintomatiche) ed alleviarne le manifestazioni. 

Dopo la chirurgia, potrà essere proposta la radioterapia metabolica con iodio radioattivo, secondo le indicazioni dettate dalla comune pratica clinica. 

Lo Staff coinvolto nello studio rimane a disposizione per informazioni più dettagliate (email: amo@istitutotumori.mi.it).