BRCA e valutazione del deficit di ricombinazione omologa sul paziente: implementazione di algoritmi diagnostici per il trattamento su misura

L’obiettivo di questo studio è di profilare i geni BRCA e altri geni coinvolti nella ricombinazione omologa (HR) applicando laddove possibile un approccio combinato somatico-germinale in una serie prospettica di campioni FFPE metastatici di cancro al seno, al pancreas e alla prostata, al fine di offrire un'opzione terapeutica con gli inibitori PARP. Questa analisi consente di scoprire la prevalenza delle mutazioni BRCA1/2 e dei geni correlati all'HR in un contesto reale e di caratterizzare queste alterazioni in una popolazione di pazienti in cui PARPi sta guadagnando slancio come opzione terapeutica efficace. Grazie a questo studio, i pazienti con  mutazioni dei geni BRCA1/2 e HR saranno quindi potenzialmente indirizzati a protocolli di studio che indagano l'attività di PARPi o alla somministrazione compassionevole di farmaci. Un secondo obiettivo è di studiare i meccanismi di resistenza primari e acquisiti al PARPi profilando i geni BRCA in campioni di plasma raccolti in modo prospettico a partire da pazienti con carcinoma ovarico metastatico mutante BRCA trattati con PARPi. Ad oggi, infatti, le mutazioni di resistenza sono state caratterizzate in contesti clinici eterogenei, ma la loro effettiva prevalenza ed evoluzione in pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante standard a base di platino + mantenimento con PARPi è ancora sconosciuta. In questo scenario, si possono identificare mutazioni di resistenza PARPi primarie (prima di PARPi) e acquisite (terapia di mantenimento post-mantenimento). Questo confronto ci spingerà ad adottare l'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) nella nostra pratica clinica di routine e potenzialmente estesa ad altri tipi di tumore, come il cancro alla prostata e al pancreas, per i quali la valutazione BRCA1/2 si basa spesso sui campioni chirurgici originali, a causa dell'impossibilità di ottenere tessuto aggiuntivo recente esposto a precedenti linee di terapia sistemica.