Studio controllato di fase 2/3, randomizzato, doppio cieco, di XL092 in combinazione con pembrolizumab vs pembrolizumab nel trattamento di prima linea di soggetti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo metastatico ricorrente e positivo alla proteina PD-L1

PI: Prof.ssa Lisa Licitra 

Lo studio Stellar è uno studio globale e multicentrico che valuta l’attività di Zanzalintinib (XL092) in combinazione a Pembrolizumab rispetto a Pembrolizumab in monoterapia, nel trattamento dei pazienti affetti da recidiva locale e/o a distanza di carcinoma squamoso del distretto testa e collo, PD-L1 [Programmed Cell Death Protein 1] positivi, candidati alla prima linea di trattamento sistemico. 

Zanzalintinib è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di nuova generazione, in fase di sviluppo per diversi tipi di tumore avanzato. Con la sua attività regola diversi processi cellulari, come la proliferazione e la differenziazione cellulare o la trasduzione dei segnali cellulari, ossia la conversione di uno stimolo esterno in una particolare risposta cellulare. E’ quindi un farmaco in grado di modulare in maniera altamente selettiva le vie di segnalazione coinvolte nella crescita del tumore e nell’angiogenesi tumorale. Recenti studi preclinici e clinici suggerisco che Zanzalintinib può potenziare la sua attività antitumorale grazie all’effetto sinergico con gli inibitori di PD-L1. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce legandosi alla proteina PD-1 (Programmed cell Death-1), inibendo l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2) e stimolando le cellule del sistema immunitario ad eliminare le cellule tumorali. 

Lo studio, condotto in ottemperanza alle linee guida etiche internazionali, è da ritenersi sperimentale, poiché Zanzalintinib non è ancora approvato dalle autorità regolatorie sanitarie per il trattamento del tumore della testa e del collo. Tuttavia, il potenziale impatto di Zanzalintinib è già stato dimostrato in precedenti studi, supportando il razionale biologico e clinico secondo il quale tale trattamento possa migliorare la prognosi di questo setting di pazienti. 

Pembrolizumab, invece, è un farmaco già approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti e dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per il trattamento del tumore testa e collo. 

L’obiettivo di questo studio è quello di valutare l'efficacia della combinazione Zanzalintinib + Pembrolizumab, misurata in base alla durata della sopravvivenza libera da progressione, alla sopravvivenza globale e al tasso di risposta obiettiva secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1, valutati dal Comitato Radiologico Indipendente in cieco. 

Si tratta infatti di uno studio randomizzato in doppio cieco.  

Il termine “randomizzato” indica che i farmaci previsti dallo studio saranno scelti casualmente, come con il lancio di una moneta. L’assegnazione ad un braccio di trattamento (Zanzalintinib + Pembrolizumab) piuttosto che all’altro (placebo + Pembrolizumab) avverrà con un processo informatico chiamato “randomizzazione”, che prevede l’assegnazione casuale al trattamento, senza possibilità decisionale da parte dello sperimentatore e/o del paziente. Ci sarà infatti 1 probabilità su 2 di essere assegnato/a al braccio sperimentale e 1 probabilità su 2 di essere assegnato/a al braccio di controllo:  

1. - Braccio sperimentale: Zanzalintinib + Pembrolizumab 
2. - Braccio di controllo: placebo + Pembrolizumab. 
3. L’assegnazione sarà “in doppio cieco”, poiché sia il medico di studio che il partecipante non saranno a conoscenza del trattamento di studio ricevuto. 
4. Zanzalintinib è un farmaco somministrato per via orale, a dosaggio fisso e a cadenza giornaliera; analogamente, il placebo è un prodotto orale, ma senza alcun farmaco attivo, ma che, per caratteristiche di colore e dimensioni, appare del tutto indistinguibile dal farmaco attivo.  
5. Pembrolizumab viene somministrato a dosaggio fisso mediante infusione endovenosa, ogni 3 settimane.  
6. La fattibilità dell’arruolamento nello studio dipende da: caratteristiche del paziente (dati demografici, storia oncologica e malattie concomitanti), esami di laboratorio e parametri radiologici, che verranno indagati attraverso precisi esami di screening, prima dell’avvio del trattamento. Tali esami si svolgeranno presso la presente Istituzione e secondo tempistiche ben definite. 

Il paziente verrà monitorato in primis per la risposta oncologica, ma anche per i potenziali effetti avversi indotti dalla terapia. Può capitare, infatti, che il trattamento induca eventi avversi, più spesso noti, per cui saranno necessarie terapie sintomatiche (es. terapia con cortisonici, etc) e strategie mirate, finalizzate a ridurre l’intensità degli effetti collaterali (es. pause terapeutiche, riduzione di dosi, etc). Per assicurare la sicurezza dei pazienti dalle tossicità dei trattamenti, i partecipanti allo studio saranno monitorati attentamente. 

7. Il trattamento proseguirà fino a massima risposta e secondo precise tempistiche e procedure richieste dal protocollo. In caso di risposta (stabilità o riduzione dimensionale della malattia) e buona tolleranza, il trattamento con Zanzalintinib proseguirà senza limiti temporali e quello con Pembrolizumab proseguirà fino ad un periodo massimo di 2 anni. 
8. Per contro, la cura verrà interrotta in caso di progressione di malattia, tossicità inaccettabile o, come sempre accade in una sperimentazione, decisione dello sperimentatore e del paziente (che, tuttavia, continuerà ad avere accesso alle cure mediche e non rinuncerà ad alcun diritto legale o beneficio che le/gli spetti). 
9. Lo Staff coinvolto nello studio Stellar rimane a disposizione per fornire informazioni più dettagliate inerenti alla sperimentazione in oggetto (email: amo@istitutotumori.mi.it).