Il timo è una ghiandola coinvolta nella maturazione dei linfociti e rilascia in circolo linfociti T. Le neoplasie epiteliali del timo rappresentano un gruppo eterogeneo di tumori rari con una complessa classificazione istopatologica. L’INT è stato tra i fondatori del network clinico TYME (ThYmic MalignancieEs, www.tyme.eu) che unisce i centri italiani con maggiore esperienza nel trattamento delle neoplasie timiche e promuove la collaborazione e la ricerca indipendente. Dal 2017 l’INT è anche European Reference Network (ERN) per i tumori rari del torace.
In Italia l’incidenza stimata è di circa 230 nuovi casi /anno con una prevalenza nel 2010 di 1900 persone. Una problematica è la scarsa informazione sulla malattia e sui Centri di cura. La maggior parte di queste neoplasie è rappresentata da timomi mentre i carcinomi timici sono estremamente rari e dal punto di vista prognostico più aggressivi. E’ importante ottenere una corretta definizione istologica attraverso una biopsia adeguata o un campione chirurgico. Inoltre una corretta stadiazione è particolarmente importante nel definire la strategia terapeutica. Tra gli esami radiologici, la TAC del torace rappresenta l’esame fondamentale per la valutazione di resecabilità. La PET può essere utile in caso di istologia aggressiva e malattia in stadio avanzato, in caso di recidive, o di tumori non resecabili trattati con chemio e radioterapia. La corretta gestione di queste patologie prevede la convergenza di più figure professionali per una strategia terapeutica multimodale

PERCORSO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE STRATEGICA DI TRATTAMENTO
I pazienti potranno accedere alle prestazioni ambulatoriali telefonando al Centro Unico di Prenotazione (CUP 02 23901). 
Al momento della prenotazione al paziente verrà chiesto se è già in possesso di una diagnosi istologica, per indirizzarlo verso l’ambulatorio multidisciplinare CAT in caso negativo o altrimenti verso un ambulatorio multidisciplinare denominato CANTOR (Centro Accoglienza Neoplasie TOraciche Rare) all’interno degli spazi di “I visita oncologica” della patologia toraco-polmonare.
Il Team multidisciplinare è composto da: oncologo, chirurgo, radioterapista. Possono rivolgersi a tale ambulatorio pazienti che vogliono essere presi in carico e pazienti che desiderano avere un secondo parere. Il percorso del paziente viene facilitato dalla presenza di un “Case Manager”. Durante la visita il paziente incontrerà i vari specialisti tra cui lo psicologo che potrà fornire suggerimenti ed eventualmente stabilire controlli successivi, se richiesto. E’prevista la possibilità di un consulto con un neurologo e/o con un immunologo. Lo sviluppo di malattie autoimmuni è infatti un evento abbastanza comune rispetto ad altre neoplasie (37.2% vs 2.4%). La miastenia è la più frequente, presente in circa il 24-40% dei pazienti con timoma, pertanto ne vanno ricercati segni e sintomi e tutti i pazienti verranno sottoposti ad esami ematici specifici in tal senso. L’obiettivo della visita è illustrare le possibili opzioni terapeutiche con particolare attenzione agli approcci loco regionali di chirurgia e/o radioterapia. E’ fondamentale che il paziente porti in visita tutta la documentazione clinico-radiologica precedente e, data la difficoltà di una corretta diagnosi, anche i preparati istologici per procedere ad una revisione patologica. 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA

Operabile all’inizio 
In caso di tumori timici resecabili, la timectomia radicale rappresenta la terapia di scelta rimuovendo il tumore insieme al resto della ghiandola e al grasso peritimico. La chirurgia mininvasiva è raccomandata per tumori < 5 cm. Il tipo di linfoadenectomia dipende dallo stadio della malattia e dalla istologia. 

Operabile dopo trattamento cito-riduttivo integrato
Nel paziente con malattia localmente avanzata non operabile, è indicata la effettuazione di una biopsia per ottenere la diagnosi. Un trattamento multimodale è la strategia migliore e consiste in una chemioterapia di induzione, somministrata prima di un trattamento locoregionale (chirurgia e/o radioterapia) con intento curativo. Questi pazienti andrebbero trattati secondo protocolli standardizzati da parte di specialisti con competenze specifiche. La combinazione con cisplatino, antracicline e ciclofosfamide, è considerata di scelta per il timoma per la alta possibilità di riduzione del volume della malattia, mentre l’associazione carboplatino e taxolo è preferita per il trattamento del carcinoma timico. Il trattamento chemioterapico va impiegato per almeno 2-4 cicli. In caso di tumore divenuto resecabile, la radioterapia postoperatoria completa il programma di cura. Se il tumore rimane al di fuori di uno spazio chirurgico o la resezione non è radicale, deve seguire una radioterapia definitiva o un approccio combinato radio e chemioterapico. Quest’ultimo può rappresentare anche la opzione di trattamento dopo la terapia di induzione, in alternativa alla chirurgia.  

Trattamento della malattia operata
A causa della elevata percentuale di recidive anche dopo una resezione radicale, il trattamento radioterapico postoperatorio andrebbe considerato negli stadi IIB nei timomi B2-B3 e nei carcinomi timici. Negli stadi III la radioterapia adiuvante è raccomandata indipendentemente dalla istologia e, nei carcinomi timici, può essere considerato anche l’impiego della chemioterapia. Dopo una resezione non radicale, è raccomandato un trattamento combinato di chemio e radioterapia nei carcinomi timici negli stadi II e III; nei timomi rimane quasi sempre indicata la sola radioterapia. Il trattamento chemioterapico adiuvante andrebbe somministrato entro 8-12 settimane dalla chirurgia e prima della radioterapia.
 
Trattamento della recidiva 
Le recidive di malattia in pazienti già operati non sono rare con un tempo medio di comparsa di 5 anni. La migliore opzione terapeutica in termini di impatto sulla prognosi è rappresentata dalla possibilità di una nuova chirurgia ad intento radicale la cui fattibilità è bene venga  valutata in Centri di riferimento.   

Protocollo di follow up e controlli clinici ambulatoriali
Si suggerisce che pazienti sottoposti a terapia primaria facciano visite di follow up a cadenza trimestrale per i primi 2 anni, successivamente a cadenza semestrali. Il follow-up radiologico è basato sull’impiego della TAC, mentre è sconsigliata l’esecuzione di routine della PET in assenza di sospetto di recidiva.  

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTATICA 

Prima linea di trattamento
Il trattamento sistemico chemioterapico viene impiegato nella malattia recidivata non più resecabile o metastatica. I regimi polichemioterapici contenenti antracicline sono tra i più efficaci nel trattamento dei timomi e in relazione alla attività e tossicità lo schema CAP (ciclofosfamide, doxorubicina e cisplatino) rappresenta lo schema di scelta. La associazione di  carboplatino e taxolo è il regime preferito per il carcinoma timico. La combinazione con platino ed etoposide può essere considerata in caso di controindicazioni ad impiego di antracicline e taxani o per pazienti fragili. La chemioterapia va effettuata per un massimo di 6 cicli con controllo TAC intermedio dopo 2-3 cicli.
 
Seconda linea di trattamento 
Pazienti in progressione ad una prima linea di trattamento sono candidati a ricevere una seconda linea, se possibile all’interno di programmi di ricerca. Tra i chemioterapici, possono essere considerati singolarmente o in combinazione farmaci come etoposide, ifosfamide, fluorouracile, gemcitabina. La combinazione di gemcitabina e capecitabina è una buona opzione di trattamento. In pazienti con timoma che abbiano un octreoscan positivo e non siano in condizioni di ricevere una chemioterapia, può essere considerato l’impiego di octreotide. In considerazione della recente identificazione di alterazioni molecolari, soprattutto nel carcinoma timico, una opzione di trattamento possibile è la terapia a target molecolare con sunitinib. 

Ulteriori linee di trattamento
Questi pazienti andrebbero valutati all’interno di studi di ricerca, per potere valutare l’impiego di altri TKI inibitori, farmaci antiangiogenetici ed immuno checkpoint inibitori.