Struttura Semplice Dipartimentale Meccanismi Molecolari

Descrizione:

L’attività  dell’Unità include due principali linee  di ricerca.

La prima linea di ricerca riguarda i  tumori della tiroide, ed è condotta da A Greco e MG Borrello.
I tumori tiroidei sono la più frequente neoplasia endocrina, la cui incidenza è con incidenza notevolmentee aumentata negli ultimi due decenni. Sebbene generalmente associati a buona prognosi una frazione di tumori tiroidei non è curabile dalla terapia convenzionale, e per questi casi non esistono attualmente altre opzioni terapeutiche. La struttura Meccanismi Molecolari è coinvolta nella identificazione dei meccanismi molecolari che causano o contribuiscono alla cancerogenesi tiroidea, con lo scopo ultimo di individuare marcatori molecolari utili per diagnosi, prognosi e terapia. L'Unità Operativa ha contribuito notevolmente alla caratterizzazione della eziologia molecolare dei tumori tiroidei con la identificazione e caratterizzazione di oncogeni associati ai carcinomi papillari della tiroide (PTC, il tumore tiroideo più frequente) e ai carcinomi midollari della tiroide (MTC). Attualmente, attraverso l'integrazione di vari approcci l'Unità è impegnata nella realizzazione di diversi studi:
- Identificazione di miRNAs coinvolti nella cancerogenesi dei PTC;
- Ruolo della oncogene-induced senescence (OIS), un meccanismo proposto come barriera alla progressione tumorale, nella cancerogenesi tiroidea;
- Interazione tra cellule tumorali tiroidee e macrofagi
- Identificazione di geni "normali" che rappresentano vulnerabilità per le cellule tumorali tiroidee, e loro validazione quali possibili targets terapeutici;
- Ricerca di nuovi marcatori a valenza prognostica e terapeutica nel MTC.

Risultati recenti:

  • Il microRNA miR-199a-3p e miR-451 sono down-regolati nei PTC e hanno un ruolo oncosoppressore
  • La OIS rappresenta un freno alla cancerogenesi tiroidea; in seguito all’espressione di oncogeni tiroidei, i tireociti primari umani sono indotti a senescenza, e in tale stato rappresentano un modello in vitro delle fasi iniziali della cancerogenesi tiroidea;
  • Tireociti senescenti e linee tumorali tiroidee sono capaci di indurre differenziamento di monociti verso un fenotipo protumorale;
  • E' stata identificata una lista di geni di vulnerabilità per le cellule tumorali tiroidee; tra questi, MASTL e COPZ1 sono stati funzionalmente validati, dimostrando che la loro inibizione porta a morte cellulare per apoptosi attraverso meccanismi diversi (Fig. 1);
  • Il polimorfismo non-sinonimo RET-G691S aumenta l’attività trasformante di mutanti oncogenici RET, e potrebbe contribure alla penetranza/espressività della malattia nel MTC ereditario.

MiR-375, un microRNA over-espresso nel MTC, è stato identificato come miRNA circolante e suggerito come marcatore prognostico nei pazienti con MTC metastatico (Fig. 2).
 


La seconda linea di ricerca, condotta dalla Dott.ssa I. Bongarzone, include attività che utilizzano approcci proteomici per la caratterizzazione dei tumori umani. Si cercano, in particolare, i meccanismi coinvolti in neoplasie individuali utilizzando biochimica clinica, spettrometria di massa ad alta risoluzione e sensibilità, ed analisi bioinformatica.

L'analisi proteomica completa offre un mezzo per misurare l'impatto biochimico delle anomalie genomiche correlate al cancro, compresa l'espressione di proteine varianti codificate da geni mutati. Ponendo al centro l’analisi proteomica delle cellule e dei tessuti tumorali abbiamo studiato alcuni meccanismi patogenetici e oncogeni, ed identificato potenziali bersagli farmacologici e biomarcatori.  Abbiamo prodotto dati di espressione proteica differenziale su fluidi biologici, sulla eterogeneità tumorale, effettuato analisi proteomiche con strumenti bioinformatici ricavando networks di funzionamento cellulare mirato all’integrazione di dati proteomici con quelli di biologia cellulare.
Attualmente abbiamo in corso un progetto riguardante il profilo biochimico del fluido ascitico nel cancro dell’ovaio, per un miglioramento dell’inquadramento clinico della malattia metastatica. Il fluido ascitico è il microambiente naturale delle  metastasi del carcinoma ovarico dove si osserva la convergenza di elementi della risposta sistemica e della progressione tumorale.  Attraverso lo studio proteomico e lipidomico delle componenti solubili e della componente cellulare, lo studio si propone di determinare le caratteristiche specifiche e individuali dell'ascite maligna. L’obiettivo è quello di produrre una descrizione paziente-specifica della biologia del sistema ascite e dati individuali integrabili con altri dati omici per una caratterizzazione multidimensionale del tumore ovarico metastatico (Fig. 3).


La realizzazione delle attività della struttura implica una stretta collaborazione con diverse strutture sperimentali e cliniche, il dipartimento di Anatomia Patologica, e la piattaforma di biologia integrata, genomica e bioinformatica della Fondazione, oltre a numerose collaborazioni esterne.



 

Responsabile:

Angela Greco

Struttura Semplice Dipartimentale Meccanismi Molecolari

AmadeoLab

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Ministero della Salute - Ricerca Finalizzata

Ricerca Istituzionale 2017

Fondazione Veronesi