Nel 2019 in Italia sono stati stimati 42.500 nuovi casi di tumore del polmone (29.500 negli uomini e 13.000 nelle donne). Si tratta della seconda neoplasia in termini di frequenza tra quelle diagnosticate nel sesso maschile mentre è la terza neoplasia più frequente nella donna. La possibilità di sviluppare un tumore del polmone nell’arco della vita è pari a 1:11 negli uomini e 1:39 nelle donne.
Nel 2016 sono stati registrati in Italia 33.800 decessi per tumore del polmone, 24.000 negli uomini e quasi 10.000 nelle donne. Il tumore del polmone rappresenta la prima causa di morte negli uomini (27%) e la terza nelle donne (11%.).  Il tumore del polmone mostra un trend in calo negli uomini (-1.6%) più evidente nella fascia 70+ ed in aumento nelle donne (+2.2) soprattutto adulte e anziane. Gli andamenti temporali per morfologia riflettono gli andamenti del principale fattore di rischio il fumo di sigaretta. 

PERCORSO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE STRATEGICA DI TRATTAMENTO

Accesso di “Prima visita ambulatoriale”
I pazienti potranno accedere alle prestazioni ambulatoriali telefonando al Centro Unico di Prenotazione (CUP 02 23901). 
Al momento della prenotazione verrà chiesto se il paziente ha già una diagnosi istologica. Verrà indirizzato verso l’ambulatorio multidisciplinare CAT in caso negativo altrimenti verso l’ambulatorio di “I visita oncologica”. Per i pazienti senza diagnosi si rimanda a quanto specificato nella sezione relativa all’Ambulatorio CAT.   
In presenza di diagnosi istologica, è importante che il paziente specifichi se richiede  una visita di oncologia medica o una visita multidisciplinare  che prevede la presenza dell’oncologo, del chirurgo e del radioterapista.  La “I visita oncologica” può essere richiesta per presa in carico o per ricevere un “secondo parere” rispetto a quanto stabilito presso altro Centro.  In questo caso è indispensabile che il paziente sia provvisto di una relazione clinica redatta dall’oncologo curante, accompagnata dalla documentazione in originale per opportuna presa visione. Da ogni tipo di prestazione, il paziente riceverà indicazione ad uno specifico programma di cura all’interno di programmi di ricerca, se disponibili, o nell’ambito delle terapie standard. 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA

Operabile all’inizio 

Carcinoma polmonare non a piccole cellule
La chirurgia radicale rappresenta la terapia di scelta nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I e II, in grado di mirare ad una guarigione completa e ad un miglioramento significativo della prognosi. L’exeresi deve perseguire l’intento della radicalità e i pazienti devono essere quindi attentamente valutati dal chirurgo in termini di fattibilità. 

Microcitoma
Sin dal momento della prima diagnosi il microcitoma è da ritenersi una malattia disseminata e pertanto non è indicato un approccio chirurgico. Un approccio multimodale includente la chirurgia può essere considerato solo per casi selezionati, previa adeguata esclusione di malattia extratoracica.

Operabile dopo trattamento cito-riduttivo integrato

Carcinoma polmonare non a piccole cellule  
La maggior parte dei pazienti con malattia in stadio IIIA presenta un interessamento linfonodale mediastinico evidente alla TAC del torace, da confermare alla PET. Questi pazienti richiedono una attenta valutazione multidisciplinare in adeguate Strutture che dispongano di tutte gli specialisti  coinvolti (chirurgo, oncologo, radioterapista). In pazienti selezionati considerati “potenzialmente operabili”, la indicazione chirurgica va sempre riconfermata dopo avere eseguito il trattamento “neoadiuvante” e avere documentato la regressione della malattia linfonodale. Il trattamento “neoadiuvante”, consiste in un trattamento chemioterapico o chemio-radioterapico, somministrato prima di un trattamento loco-regionale (chirurgia vs radioterapia) ad intento curativo. I regimi chemioterapici impiegano schemi di combinazione di un derivato del platino con i farmaci di ultima generazione. 

Non operabile

Carcinoma polmonare non a piccole cellule
La chirurgia non è proponibile a pazienti che, pur con lesione polmonare limitata, presentino segni di malattia avanzata, stadio IIIA non resecabile o IIIB, per i quali la terapia di scelta è il trattamento chemioterapico concomitante alla radioterapia (dose minima 60 Gy), con un vantaggio in termini di sopravvivenza, rispetto all’impiego sequenziale dei trattamenti, se fattibile. I pazienti sottoposti al trattamento chemio e radioterapico, in assenza di progressione di malattia alla fine del trattamento radiante e che abbiano espressione del PDL1 >1%, sono candidati a ricevere un trattamento immunoterapico di mantenimento con Durvalumab per un massimo di 12 mesi, in considerazione di un vantaggio significativo ottenuto in termini di sopravvivenza. Ne deriva la indicazione per questi pazienti di effettuare sulla biopsia la valutazione dell’espressione del PDL1. 

Microcitoma, malattia in stadio limitato
La combinazione di chemio e radioterapia rappresenta il trattamento standard nei pazienti in buone condizioni generali. Vi è evidenza a sostegno di una migliore efficacia terapeutica del trattamento combinato chemio-radioterapico sin dall’inizio o entro il secondo ciclo di chemioterapia, dopo attenta valutazione delle condizioni cliniche, in relazione alla aumentata tossicità rispetto al trattamento sequenziale. Le combinazioni chemioterapiche prevedono l’impiego di un derivato del platino ed etoposide. La irradiazione profilattica dell’encefalo è raccomandata In pazienti in risposta al trattamento, preferibilmente entro 6 mesi dalla diagnosi.  

Trattamento della malattia operata 

Carcinoma polmonare non a piccole cellule
La chirurgia radicale non è sufficiente a garantire la guarigione dei pazienti in stadio iniziale, infatti la diffusione metastatica a distanza rappresenta la principale causa di morte, mentre la probabilità di recidiva locale interessa circa 1/3 dei pazienti radicalmente operati. La prognosi degli stadi iniziali dopo chirurgia è correlata alla stadiazione patologica della malattia. Le dimensioni del tumore ed il coinvolgimento dei linfonodi regionali rappresentano le variabili prognostiche più significative. Per i pazienti in stadio II-III operati radicalmente e ben selezionati (buon PS senza comorbidità e con buona ripresa post-operatoria), è indicata la chemioterapia adiuvante con regimi a base di cisplatino per 4 cicli. 

Microcitoma in stadio limitato  
Nei rari casi di malattia in stadio limitato operato radicalmente, è indicato un trattamento chemioterapico adiuvante con regimi a base di cisplatino per 4-6 cicli.     

Protocollo di follow up e controlli clinici ambulatoriali

Carcinoma polmonare non a piccole cellule e microcitoma polmonare 
Pazienti sottoposti a terapia primaria andrebbero sottoposti a controlli di follow up trimestrali per i primi 2 anni, periodo in cui è attesa la comparsa della maggioranza delle recidive, successivamente a cadenza semestrale. Il follow up radiologico prevede l’impiego della TAC, mentre è sconsigliata l’esecuzione della PET in assenza di sospetto di ripresa. 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTATICA

Prima linea di trattamento

Carcinoma polmonare non a piccole cellule 
La scelta del trattamento medico nell’ambito della comune pratica clinica si basa sulla valutazione integrata dei seguenti parametri: istologia (squamosa vs non squamosa), presenza di alterazioni molecolari driver (mutazioni sensibilizzanti di EGFR, riarrangiamenti di ALK e ROS1, mutazione di BRAF), livello di espressione di PDL1, caratteristiche cliniche del paziente. Tutti i pazienti con istologia non squamosa o mista devono essere sottoposti ad analisi molecolari, questo andrebbe considerato anche in pazienti con istologia squamosa, se giovani e/o non fumatori. Presso la nostra Struttura viene sempre effettuato un dettagliato profilo molecolare su un pannello di geni molto ampio tra cui MET, RET, HER2, LKB1, KRAS, NTRK ed altri ancora per i quali esiste la possibilità di impiego, se indicato, di nuove molecole all’interno di programmi di studio nelle diverse linee di trattamento. Il PDL1 va sempre richiesto indipendentemente dalla istologia. La presenza o meno di alterazioni molecolari permette di suddividere la malattia in oncogene-addicted e non oncogene-addicted a cui corrispondono indicazioni terapeutiche diverse, di seguito riportate.  
Malattia oncogene-addicted:

• EGFR-mutata

Gli inibitori di EGFR rappresentano il trattamento di scelta in presenza delle più frequenti mutazioni sensibilizzanti dell’esone 19 e 21. Diverse sono le molecole disponibili gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib. Da studi di confronto osimertinib ha dimostrato una superiorità in termini di sopravvivenza rispetto a inibitori di prima generazione, associata ad una grande efficacia nel controllo della malattia cerebrale e ad un buon profilo di tollerabilità. L’insieme di queste considerazioni lo rende un possibile trattamento di scelta per una parte dei pazienti. Osimertinib è indicato anche come trattamento di seconda linea, dopo progressione ad inibitori di EGFR di prima e seconda generazione, in presenza della mutazione di resistenza T790M sul sangue o meglio sul tessuto

• ALK riarrangiata   

Gli inibitori di ALK rappresentano il trattamento di scelta e le molecole disponibili   sono crizotinib ed alectinib. Da studi di confronto alectinib si è dimostrato più efficace rispetto a crizotinib, anche in termini di controllo della malattia cerebrale con un migliore profilo di tollerabilità, rendendolo un trattamento di scelta per la maggior parte dei pazienti. Alectinib ed anche ceritinib rimangono possibili opzioni da impiegare in seconda linea, in caso di progressione a crizotinib  

• ROS1 riarrangiata 

Il crizotinib rappresenta il trattamento di scelta per la sua particolare attività associata ad una buona tolleranza

• BRAF mutata  

La combinazione di dabrafenib e trametinib rappresenta il trattamento di scelta. 

Malattia non oncogene addicted
L’impiego della immunoterapia ha assunto un ruolo importate sin dalla prima linea e la scelta del trattamento dipende dal livello di espressione del PDL1 e dalla istologia.     
In pazienti con iperespressione del PDL1>50%, indipendentemente dalla istologia, l’indicazione è impiego di immunoterapia con pembrolizumab, in assenza di controindicazioni. In pazienti con una espressione di PDL1< 50%, il trattamento si differenzia in relazione alla istologia. In presenza di istologia squamosa il trattamento ad oggi possibile è   chemioterapico con doppietta platino contenente; in presenza di istologia non squamosa il trattamento migliore consiste in una combinazione di chemioterapia a base di platino e pemetrexed associato ad immunoterapia con pembrolizumab. Per questi pazienti è opportuno valutare anche la possibilità di inserimento all’interno di studi clinici.

Microcitoma: malattia estesa  
La polichemioterapia rappresenta la terapia di scelta trattandosi di un tumore altamente chemiosensibile. I risultati terapeutici sono inferiori a quelli ottenuti nello stadio limitato. Le combinazioni chemioterapiche prevedono l’impiego di cisplatino o carboplatino ed etoposide. Gli studi con doppietta contenente irinotecan non hanno sostituito nella pratica clinica la storica combinazione. La durata del trattamento è di 4 - 6 cicli. Anche in questa patologia è stato dimostrato che l’aggiunta della immunoterapia con atezolizumab alla doppietta chemioterapica, ottiene vantaggi in termini di sopravvivenza, per cui è indicato offrire questa possibilità di trattamento all’interno di studi clinici. In pazienti in risposta alla terapia, viene proposta la radioterapia profilattica panencefalica.  
     
Seconda linea di trattamento

Carcinoma polmonare non a piccole cellule 

Malattia oncogene-addicted
In generale il mantenimento e l’avvicendarsi di terapie a bersaglio molecolare rappresentano la strategia per garantire i migliori risultati a lungo termine. In caso di progressione limitata, bisogna considerare il proseguimento della terapia in corso avvalendosi se possibile di trattamenti locali. Se la progressione è sistemica, è indicato quando possibile ricaratterizzare il tumore alla ricerca di mutazioni di resistenza su cui potere intervenire impiegando nuove molecole, disponibili all’interno di programmi di studio. La doppietta chemioterapica con derivati del platino e farmaci di seconda generazione rimane il trattamento indicato, in assenza di ulteriori bersagli molecolari. Gli agenti immunoterapici anti PD1/PDL-1 non si sono ad oggi dimostrati una valida opzione in monoterapia. 

Malattia non oncogene-addicted
Il trattamento di seconda linea è condizionato da quanto ricevuto in precedenza. In pazienti con iperespressione del PDL1>50%, già trattati con immunoterapia, la scelta del trattamento chemioterapico successivo sarà guidata dalla istologia. In presenza di una espressione di PDL1< 50%, nel paziente che ha ricevuto il solo trattamento chemioterapico si potrà considerare l’ impiego di  immunoterapia, con le diverse molecole nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, in alternativa ad un trattamento chemioterapico di seconda linea. Per il paziente già trattato con la combinazione chemio-immunoterapia, si potrà considerare l’impiego di una chemioterapia di seconda linea (gemcitabina, taxani). Per questi pazienti è anche opportuno valutare la possibilità di inserimento all’interno di studi clinici.

Microcitoma, malattia estesa o recidiva
I fattori predittivi di risposta sono legati al tempo di comparsa della recidiva, rispetto al termine del trattamento precedente, e alla risposta ottenuta. In pazienti che abbiano avuto beneficio dal trattamento di prima linea, è possibile riutilizzare lo schema già impiegato. Nei soggetti platino-resistenti vi è indicazione ad utilizzare il topotecan. Altri farmaci che si sono dimostrati attivi sono irinotecan, taxani, gemcitabina. E’ opportuno che questi pazienti vengano valutati per inserimento all’interno di studi clinici.

Ulteriori linee di trattamento 

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Pazienti in progressione al trattamento di seconda linea possono essere valutati per un trattamento ulteriore che però non va considerato uno standard terapeutico. E’ preferibile che questi pazienti vengano valutati per inserimento all’interno di studi clinici. 

Microcitoma
Per la maggior parte dei pazienti non è utile la prosecuzione delle cure oncologiche ed è preferibile avviare un percorso di terapie di supporto e assistenza domiciliare o  valutare ancora la possibilità di inserimento all’interno di studi clinici.