Diagnosi clinica: 
Quando un paziente si presenta in ambulatorio per un controllo clinico dei nevi, dopo avere raccolto l'anamnesi familiare e personale, viene effettuata una visita cutanea approfondita utilizzando il dermatoscopio. La lesione cutanea sospetta, una volta identificata, viene archiviata come immagine digitale in un database specifico e il paziente viene inviato alla chirurgia ambulatoriale per l'accertamento istologico.

Lesione cutanea sospetta: 
Si esegue biopsia escissionale incidendo la cute ad un minimo di tre millimetri di tessuto sano dal margine della lesione e si invia in anatomia patologica per eseguire esame istologico.
L'orientamento della losanga chirurgica deve essere progettato in previsione dell'eventuale asportazione definitiva, cercando un buon compromesso tra la radicalità oncologica e il rispetto dell'estetica.
Fondamentale che l'esame istologico segnali tutte le caratteristiche richieste dalla nuova classificazione AJCC (breslow, clark, ulcerazione, brisck, regressione).
L'esecuzione di una biopsia incisionale non è raccomandabile non permettendo un microstaging accurato; inoltre in caso di lesioni melanocitarie insorte su nevi preesistenti la biopsia incisionale potrebbe sottostimare il problema o favorire una diagnosi errata se il pezzo asportato interessa solo la parte non neoplastica.
In alcuni casi selezionati, come grosse lesioni del volto, della testa o dei piedi (dove un intervento radicale può essere molto demolitivo e deve essere programmato con importante intervento plastico) la biopsia incisionale si rende indispensabile per ottenere una diagnosi istologica.

Melanoma in situ: 
non è richiesta ulteriore exeresi di radicalizzazione se l'exeresi è stata condotta a 3 mm. La linea di incisione cutanea deve essere condotta a 3 mm dai margini macroscopici del tumore e l'exeresi deve comprendere una più vasta area di tessuto sottocutaneo.

Melanoma in fase di crescita radiale (microinvasivo): 
si può considerare sufficiente un'exeresi di radicalizzazione tra i 0.8-1 cm di tessuto sano. Il parametro di un centimetro dai margini può essere meno tassativo quando il melanoma è a sola crescita orizzontale

Melanoma invasivo in fase di crescita verticale con Breslow < 1 mm e Clark < IV livello: 
Si esegue una exeresi di radicalizzazione a 1 cm dai margini della pregressa cicatrice chirurgica fino alla fascia muscolare esclusa. La Losanga chirurgica viene eseguita, dove possibile, prolungando l'asse maggiore nella direzione del drenaggio linfatico preferenziale di quella sede, verso la stazione linfatica regionale.

Melanoma invasivo in fase di crescita verticale con Breslow < 1mm e Clark ≥ IV livello: 
Si esegue una exeresi di radicalizzazione a 1 cm dai margini della pregressa cicatrice chirurgica fino alla fascia muscolare esclusa contestualmente alla biopsia del linfonodo sentinella. Anche in caso di melanoma sottile ( < al millimetro di spessore ), se l'infiltrazione secondo Clark è ≥ IV livello può esserci una metastatizzazione locoregionale e la ricerca del linfonodo sentinella si rende indispensabile.

Melanoma invasivo in fase di crescita verticale con Breslow ≥ 1 mm: 
Si esegue una exeresi di radicalizzazione a 1 cm dai margini della pregressa cicatrice chirurgica fino alla fascia muscolare esclusa contestualmente alla biopsia del linfonodo sentinella.

Melanoma invasivo in fase di crescita verticale con Breslow ≥ 2 mm: 
Per melanomi con spessore maggiore di 2 mm si consiglia (per sedi anatomiche che lo consentano) una maggiore estensione dell'exeresi di radicalizzazione che può essere eseguita a 2 cm dai margini, sempre contestualmente alla ricerca del linfonodo sentinella. Gli studi eseguiti hanno dimostrato in questi casi, allargando l'exeresi, un maggiore controllo sulle recidive locali ma non sulla sopravvivenza globale.
Exeresi più ampie non sono assolutamente consigliate e non hanno nessun impatto significativo sull'intervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza.
L'uso della linfoscintigrafia dinamica pre-operatoria è oggi lo standard. L'esame deve essere eseguito dalle 4 alle 18 ore prima dell'intervento chirurgico in quanto, considerando i tempi di decadimento degli isotopi abitualmente utilizzati, l'utilizzo della sonda di rilevamento intraoperatoria ( probe ) è legato alla persistenza di una minima radioattività nella sede della biopsia. 
I vantaggi dell'uso della linfoscintigrafia dinamica sono:

• Identificazione pre-operatoria dell'esatta sede anatomica della stazione linfonodale interessata:fondamentale nelle sedi medio-toraciche e medio-dorsali
• Numero dei linfonodi da biopsiare
• Facilità della ricerca intraoperatoria mediante sonda Probe

L'esame viene eseguito mediante iniezione intradermica del tracciante radiomercato ( nanocolloidi di albumina o sospensioni colloidali solforate marcate con Tc 99M ) intorno alla cicatrice chirurgica della pregressa exeresi del melanoma o ai margini di questo se ancora presente. A questo si associa per maggiore sicurezza il metodo originariamente descritto da Morton che consiste nell'inoculo perilesionale di 1-1.5 cc di colorante vitale ( Patent Blu o Blu di Metilene ) subito prima dell'intervento chirurgico. Il colorante vitale viene drenato in brevissimo tempo (5-20 min) dai linfatici fino a raggiungere il linfonodo sentinella interessato. L'identificazione intra-operatoria è quindi facilitata oltre che dall'uso della sonda probe, anche dall'intensa colorazione azzurra del linfonodo. 
Il linfonodo sentinella asportato viene inviato al patologo per l'esame istologico definitivo. In considerazione delle dimensioni microscopiche di alcuni foci metastatici, l'esame istologico intraoperatorio risulta spesso falsamente negativo e quindi sconsigliabile.
Importante in questi casi, l'uso routinario dell'immunoistochimica in aggiunta alle colorazioni tradizionali, per una più facile localizzazione delle micrometastasi intralinfonodali.

Linfonodo sentinella negativo per metastasi: 
il paziente non necessita ulteriori trattamenti chirurgici ma rientra nelle normali procedure di follow-up differenziato per stadio. Alcuni casi selezionati possono entrare a far parte di protocolli clinici sperimentali.

Linfonodo sentinella positivo per metastasi: 
il paziente necessita trattamento chirurgico di completamento della dissezione linfonodale del distretto esaminato.
Le sedi linfonodali interessate sono:

• cervicali
• inguinali
• ascellari
• poplitea (stazione linfonodale intermedia - rara)
• epitrocleare (stazione linfonodale intermedia - rara)

La dissezione linfonodale regionale deve essere radicale:
La linfadenectomia del collo deve comprendere i linfonodi sottomandibolari, laterocervicali e sovraclaveari e, nei melanomi che hanno insorgenza al volto e alla regione temporale deve essere completata con la parotidectomia (conservativa del nervo facciale).
La linfadenectomia ascellare comprende i linfonodi dei tre livelli ascellari con risparmio del fascio toraco dorsale e del nervo di Bell. Il sacrificio del muscolo piccolo pettorale non è obbligatorio ma è importante asportare tutti i linfonodi anche a questo livello.
La linfadenectomia inguinale deve comprendere oltre alla completa stazione inguino-crurale superficiale (con asportazione del primo tratto di vene safena e la sua legatura alla Cross) anche la stazione iliaco esterna-otturatoria fino alla biforcazione dell'iliaca comune omolaterale che si ottiene per via extraperitoneale. È importante che venga dissecata anche questa stazione linfonodale perché almeno un 20% dei pazienti che hanno metastasi linfonodali inguinali superficiali presentano anche questa stazione profonda interessata.
Anche se l'esame istologico del linfonodo sentinella inguinale identifica solo una piccola micrometastasi è giustificato eseguire una dissezione radicale in quanto, dagli studi eseguiti, esiste una percentuale di in questi pazienti che presenta ulteriori metastasi ai linfonodi iliaci.

Adenopatia clinica o strumentale da melanoma:
In tutti i casi in cui si documenta a livello clinico o patologico la presenza di una metastasi linfonodale regionale da melanoma è essenziale eseguire una dissezione linfonodale radicale della stazione interessata.

Melanoma sincrono: 
Nell'evenienza che sia dimostrata la presenza contestuale di un secondo melanoma cutaneo primitivo bisogna attenersi alle stesse indicazioni del melanoma singolo. Una volta eseguito l'esame istologico e il trattamento adeguato (eventuale biopsia del linfonodo sentinella ed eventuale dissezione linfonodale) il follow-up che il paziente deve eseguire sarà determinato dal melanoma con la stadiazione più elevata.

Melanoma metacrono: 
L'atteggiamento terapeutico segue le stesse linee guida del precedente e il follow-up riparte dal tempo zero facendo riferimento al melanoma a stadiazione più elevata.

Melanoma recidivo: 
In caso di comparsa di una prima recidiva locale o satellitosi (nodulo recidivo nel tessuto circostante la pregressa exeresi del primitivo per un raggio di 3 cm) viene eseguita una seconda ampia demolizione locale della sede interessata con eventuale plastica.
Se il paziente non ha mai eseguito dissezione linfonodale radicale della stazione regionale interessata, è indicata l'esecuzione di una biopsia del linfonodo sentinella da effettuarsi con gli stessi criteri utilizzati per il primitivo.

Metastasi in transit: 
In caso di lesioni dermiche e sottocutanee secondarie, che si presentano alla prima osservazione in numero limitato e chirurgicamente asportabili per dimensioni e sede, l'exeresi è il trattamento d'elezione. 
In presenza di metastasi in transit agli arti, plurirecidive o inoperabili per numero e grandezza, il trattamento elettivo è la "Perfusione ipertermico antiblastica in CEC con alkeran e/o TNF". Tale metodica consiste nell'isolare la circolazione dell'arto interessato, di regola a livello dei vasi iliaci esterni per gli arti inferiori e dei vasi ascellari per quelli superiori, e nel collegarla ad una macchina cuore-polmoni cui è associato uno scambiatore di calore in grado di consentire una temperatura di 40-41,5°C a livello del tessuto tumorale. In questo circuito isolato viene iniettata una dose di farmaco circa 10 volte superiore alla dose massima tollerata dopo somministrazione per via sistemica. Quando l'isolamento vascolare non è possibile (ad esempio per pregresso intervento di svuotamento lifonodale inguino-iliaco-otturatorio dell'arto da perfondere), può essere utilizzata la metodica della elettrochemioterapia.