Le neoplasie dell’esofago sono all’ottavo posto nel mondo, per incidenza complessiva 3-4 casi/100.000. In Europa   si stimano 43.700 nuovi casi/anno con considerevole variabilità geografica. In Italia  si osservano 2.000 nuovi casi/anno, principalmente nelle regioni ad alto rischio (Trentino, Friuli Venezia Giulia e Lombardia). Esistono due  diversi tipi di tumori dell’esofago classificati in adenocarcinoma, quando il tumore origina dalle cellule appartenenti alle ghiandole mucosecernenti della mucosa che riveste l’esofago  e sono più frequentemente la parte bassa, vicino allo stomaco, ed il carcinoma a cellule squamose che origina dalle cellule del rivestimento normale e si localizzano nella  parte media e superiore. I fattori di rischi sono tabacco e alcol per i soggetti maschi; nelle donne l’aumento di incidenza negli ultimi anni è associato ad un più elevato consumo di sigarette, altri fattori di rischio sono il reflusso gastro-esofageo e la sua complicanza più severa, l'esofago di Barrett. Entrambe queste condizioni risultano in aumento a partire dai primi anni '90 e probabilmente l'incremento di entrambi questi fattori ha contribuito all'incremento dell'adenocarcinoma esofageo.

Il carcinoma gastrico rappresenta la quarta causa di morte per tumore in Europa e la seconda nel mondo. In sono attesi nel 2020 circa 8700 decessi per questa neoplasia e 14,500 nuove diagnosi. Negli ultimi decenni si è verificato un trend discendente dell’incidenza e della mortalità per questo tipo di tumore. Le ragioni sono da ricercare nel miglioramento dell’alimentazione, nel controllo dell’infezione da Helicobacter pylori (H.pylori) nelle nuove generazioni e nella riduzione dell’abitudine al fumo di sigaretta.

I carcinomi  che originano nello stomaco distale presentano alcune caratteristiche differenti rispetto a quelli che insorgono nella regione cardiale o in quella della giunzione gastroesofagea.

La prevenzione si basa sulla limitazione dei fattori di rischio. Ma la vera prevenzione è la diagnosi precoce delle lesioni precancerose

La  strategia diagnostica e terapeutica del carcinoma esofageo e dello stomaco rappresentano un paradigma che si basa sull’integrazione di gastroenterologo, endoscopista, anatomopatologo, chirurgo, oncologo medico,  radioterapista, nutrizionista clinico, pneumologo ed otorinolaringoiatra. La collaborazione e la condivisione di percorsi diagnostici e terapeutici da parte degli specialisti consente la migliore qualità di cura per tali forme neoplastiche.

Presso la Fondazione è operativo un gruppo multidisciplinare che vede il coinvolgimento dell’Oncologo Medico, Chirurgo Toracico, Chirurgo Addominale, Endoscopista, Radiologo interventista, Clinico Nutrizionista, Radioterapista e Patologo il cui obiettivo è:

1. Assicurare un uniforme ed elevato livello qualitativo del percorso diagnostico terapeutico delle neoplasie del tratto gastroenterico superiore per ogni Paziente afferente alla struttura
2. Aggiornare le personali competenze su problematiche cliniche e diagnostiche
3. Migliorare le capacità relazionali e comunicative fra personale medico e paziente
4. Acquisire le più recenti evidenze scientifiche in adesione alle LINEE GUIDA Nazionali ed Internazionali
5. Approfondire le competenze tecnico-scientifiche dei partecipanti agli incontri in modo trasversale, ottimizzando la collaborazione, le capacità decisionali e verificando l’efficacia delle soluzioni proposte ed attuate
6. Promuovere studi clinici e biologici sulle casistiche istituzionali per implementare l’integrazione tra pratica clinica e ricerca scientifica.

 

PERCORSO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE STRATEGICO DI TRATTAMENTO
Prima visita:
I Pazienti afferiscono alla nostra struttura con modalità eterogenea, infatti possono essere inviati  sia dal Medico  di Medicina Generale o da  altri Enti esterni sia da Strutture Complesse Chirurgiche sia dall' Ambulatorio Generale o Servizio di Endoscopia interne alla Fondazione. Fondamentale per la prestazione ambulatoriale è la presenza  del Paziente. Vista la complessità del percorso diagnostico e terapeutico la prima visita viene eseguita collegialmente per la presenza di tutti gli specialisti coinvolti. Durante la  visita  viene analizzata la situazione esistente  (stato di validità, patologie intercorrenti o pregresse)  e si prende visione delle indagini già eseguite. Spesso per completezza anche alla luce delle nuove acquisizioni terapeutiche si rende necessario disporre di dati anatomo patologici più approfonditi revisionati presso la nostra  Struttura, per cui viene richiesto il tessuto tumorale che è servito per la diagnosi. Alla prima visita afferiranno sia Pazienti con una diagnosi recentemente formulata,  sia Pazienti già seguiti per la diagnosi e terapia altrove per cui viene chiesto un consulto. (Per una visita).
 

Percorso diagnostico:
Il percorso diagnostico sia per il tumore dell’esofago  che dello stomaco parte dall’endoscopia con l’accertamento istologico eseguito attraverso l’esame bioptico.
La stadiazione viene completata con TC torace addome per valutare la presenza di eventuali lesioni a distanza. In presenza di un tumore potenzialmente operabile sara’ utile un'ecoendoscopia per valutare il grado di infiltrazione della parete dell’esofago o stomaco.

Tutti Pazienti, prima di iniziare la chemioterapia verranno sottopsti ad una un’indagine di farmacogenomica mediante prelievo di sangue. Tali analisi molecolare servira’ per individuare eventuali deficit enzimatiche correlate con la tossicità ai trattamenti.  

Discussione collegiale e riunione multidisciplinare per definizione e condivisione della strategia terapeutica:
Le neoplasie del tratto gastroenterico superiore rappresentano una patologia con complessi problemi clinici, che richiedono un approccio diagnostico e terapeutico condiviso da più specialisti sin dalla prima visita del Paziente presso la nostra struttura.
Negli ultimi anni, la maggior parte dei casi (circa 80%) giunti alla nostra osservazione riguardano prime diagnosi. La discussione collegiale dei casi permette una valutazione globale delle problematiche,  contestualizzandole  ed affrontandole in tempi più limitati rispetto al passato.
Gli incontri rappresentano altresì un momento di revisione della letteratura, con un confronto delle competenze specialistiche, la standardizzazione delle procedure diagnostiche e terapeutiche e una conseguente crescita professionale.
Il confronto multidisciplinare permette al Paziente affetto da neoplasie dell’esofago e dello stomaco di essere seguito attraverso un percorso diagnostico e terapeutico ottimale, uniforme e condiviso, assicurando un eccellente livello di cure.
 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA
Operabile dall’inizio:
Per le neoplasie dell’esofago localizzate il trattamento chirurgico e’ preceduto nella maggior parte dei casi da un trattamento chemioteradioterapico o chemioterapico (in relazione alla sede e all’estensione linfonodale)
Per quanto riguarda il carcinoma gastrico, le indicazioni ed il tipo di trattamento chirurgico dipendono dalle caratteristiche molecolari della neoplasia al momento della diagnosi e variano a seconda si tratti di una neoplasia  iniziale (Early Gastric Cancer),  o di una neoplasia avanzata (AGC). L’intervento resettivo tradizionale con linfoadenectomia D-2 è considerato il trattamento imprescindibile nella malattia operabile che viene integrato con un tratamento chemioterapico sistemico.

Operabile dopo trattamento cito-riduttivo integrato:
Per le neoplasie dell’esofago il trattamento chemioradioterapico rappresenta l’indicazione standard.
Nel carcinoma gastrico con interessamento linfonodale  o quando la neoplasia supera la sierosa, un intervento curativo è realizzabile  solo nel 30-50%. Pertanto i Pazienti sono  trattati con chemioterapia perioperatoria (quando la chemioterapia precede l'atto chirurgico e segue l'atto chirurgico). Il trattamento preoperatorio consentirebbe di valutare la risposta del tumore alla chemioterapia ed è meglio tollerata rispetto ai trattamenti adiuvanti. I regimi utilizzati sono combinazione di tre farmaci. La scelta terapeutica prevede la valutazione dell’assetto molecolare relativo all’instabilita’ microsatellitare (MSI).

Non operabile:
In questa fase la diagnosi   include la valutazione dell’espressione di una proteina HER-2 nel tumore. In  presenza di neoplasia HER-2  positiva (IHC3+/IHC2+Fish+) il Paziente verrà trattato con combinazione di trastuzumab, fluoripirimidine e cisplatino (terapia standard). Se HER-2 negativo verrà proposto al Paziente la partecipazione nei protocolli di studio in corso. Se non eleggibile verrà  attivata terapia con combinazione di derivati del platino e fluoro pirimidine.

 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA  OPERATA
Trattamento adiuvante-precauzionale  (finalizzato alla  riduzione del rischio della ricaduta):
Dopo l’intervento chirurgico, verrà esaminato l’esame istologico e l’assetto molecolare (MSI, EBV). In presenza di un riscontro pT3-4, con localizzazioni linfonodali  viene attivata terapia con combinazione di fluoropirimidine eventualmente associato a oxaliplatino (per 6 mesi).
La radiochemioterapia adiuvante con farmaci quali fluorouracile viene valutata ed eseguiota solo in casi selezionati considerati ad alto rischio di recidiva locale.

Protocollo di follow-up e controlli clinici ambulatoriali:
Ogni 4 mesi per i primi due anni (0-2 anni): visita clinica, esami ematochimici e strumentali (TC torace-addome) a giudizio del medico. EGDS 1 volta l’anno. Ogni 6 mesi nei successivi tre anni (3-5 anni): visita clinica, esami ematochimici e strumentali a giudizio del medico. Annualmente successivamente.

 

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTICA
Prima linea di trattamento:
Nel trattamento dell’esofago in fase metastatica viene data indicazione a terapia medica sistemica, mentre la radioterapia svolge principalmente un ruolo per palliare i sintomi. La combinazione di derivati del platino e fluoropirimidine rappresenta il trattamento standard. Ma anche in questa fase l’integrazione di tutti gli specialisti gioca un ruolo determinante per migliorare la qualità di vita dei Pazienti.

Nel carcinoma gastrico in presenza di malattia metastatica la diagnosi istologica deve sempre  includere la valutazione dell’espressione di HER-2 e lo stato di MSI. I Pazienti con tumore che presentano iperespressione di HER-2 ricevono  una combinazione di fluoropirimidine/cisplatino e trastuzumab. I Pazienti con HER-2 negativo verranno inclusi nei protocolli di studio che danno la possibilità di essere trattati innovativi come anticorpi monoclonali  che bloccano  recettori di tipo antivascolare (ramucirumab) o bloccano particolari proteine responsabili dei meccanismi di proliferazione e metastatizzazione.

Le recenti conoscenze sulle strategie terapeutiche e la sequenzialità ha permesso di disegnare protocolli di studio volti a valutare l’efficacia di terapia di mantenimento.Inoltre  per ogni paziente che giunge alla nostra osservazione verra’ valutata la possibilita’ di eseguire valutazione molecolare estesa del tessuto tumorale con finalita’ di individuare ulteriori opzioni terapeutiche come per esempio l’immunoterapia e terapie con target molecolari.
Presso la nostra struttura  c’e’  la possibilita’ di avviare precocemente il paziente a terapie di supporto condotte simultaneamente ai trattamenti chemioterapici, questo per permettere un migliore tollerabilita’ alle cure e valutare contestualmente i fabbisogni nutrizionali del paziente.

Seconda linea di trattamento:
Pazienti con neoplasia gastroesofagea in progresione ad una prima linea verranno valutati per una terapia di seconda linea che comprende lo standard terapeutico. La scelta del trattamento dipende dalle caratteristiche cliniche del Paziente, dalle sue necessità e dall’efficacia ai pregressi trattamenti.
Ruolo fondamentale viene svolta sia dalla terapia di supporto, sia dall'integrazione del supporto nutrizionale. 

Ulteriori linee di trattamento:
Il mantenimento delle buone condizioni cliniche e nutrizionali permettera’  al paziente di essere valutato per ulteriori opzioni terapeutiche generalmente rappresentate da monoterapia. 
Inoltre  le informazioni ottenute dalla caratterizzazione biologico-genetico-molecolare dei tumori gastroesofagei hanno documentato  come i vari sottotipi tumorali possano presentare alterazioni molecolari specifiche che sono potenziali bersagli terapeutici, attualmente esplorati in trattamenti sperimentali nell’ambito di protocolli clinici di ricerca.

PROTOCOLLI CLINICI

INT 35-20 MK3475-975-00: Studio randomizzato, in doppio cieco, di Fase III con pembrolizumab vs placebo in Pazienti che hanno ricevuto chemioradioterapia definitiva per carcinoma esofageo 

INT 103-16 Studio ARMANI: Studio randomizzato di Fase III, in aperto, volto a valutare una terapia di mantenimento come prosecuzione terapia di prima linea versus  switch con seconda linea con ramucirumab e taxolo in Pazienti affetti da neoplasia gastroesofagea metastatica HER2 negativa.
INT 117-15 Valutazione esplorativa di nuovi potenziali fattori prognostici in Pazienti affetti da carcinomi gastrointestinali e neoplasie neuroendocrine (osservazionale).

INT 16-18 STUDIO PERISCOPE: Fase II  multicentrico sul trattamento perioperatorio in Pazienti con carcinoma gastrico operabile.

INT 205-17 AMNESIA: Studio osservazionale multicentrico sui meccanismi di resistenza al trastuzumab in Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.  

INT  229-20 MK3475-859-02: Studio di Fase III randomizzato, in doppio cieco colto a confrontare pembrolizumab piu’ chemioterapia verso placebo piu’ chemioterapia come trattamento in prima linea in soggetti con HER2 negativo, precedentemente non trattati, con adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea non resecabile o metastatico. 

INT  289-20 DESTINY-Gastric03: Studio di fase 1b/2 multicentrico, in aperto, con aumento progressivo della dose ed espansione della coorte al dosaggio selezionato, volto a valutare  la sicurezza, la tollerabilita’, la farmacocinetica l’immunogenecita’ e l’attivita’ antitumoiarle di trastuzumab deruxtecan(T-DXd-DS-8201°) in monoterapia e in combinazione on Pazienti adulti con carcinoma gastrico con sovraespressione di HER2. 

INT  23-17 FRACTION CA018-003: Studio volto a valutare efficacia e tollerabilita’ di combinazioni immunologici in Pazienti con carcinoma gastrico metastatico.