Il tumore del pancreas rappresenta il 3% di tutti i nuovi casi di tumore ogni anno e, nel 2020 sono attese in Italia 14.000 nuove diagnosi. Il fumo di sigaretta è principale il fattore di rischio associato all’insorgenza del tumore del pancreas, con un rischio di 2-3 volte superiore nei fumatori rispetto ai non fumatori.  Tra gli altri fattori di rischio troviamo fattori dietetici ed abitudini di vita quali l’obesità, la ridotta attività fisica, l’alto consumo di grassi (in particolare i grassi saturi), l’alimentazione povera in verdura e frutta. Ci sono condizioni preesistenti come la pancreatite cronica, che si associa ad un rischio fino a 10 volte più elevato rispetto alla popolazione generale, il diabete mellito con rischio fino a 1,5-2 volte maggiore, un precedente intervento chirurgico con asportazione dello stomaco (gastrectomia), che può moltiplicare il rischio fino a  3-5 volte.  Inoltre il 10% dei Pazienti presenta una storia familiare di tumore del pancreas, questo indica la presenza di fattori genetici predisponenti (per esempio le mutazioni geniche di BRCA). 
Il tumore delle vie biliari rappresenta l’1,1% dei nuovi casi di tumore e, nel 2020 sono attese 5000 nuove diagnosi in Italia. Tra i fattori di rischio si riconoscono ricordiamo la calcolosi della colecisti, colangite sclerosante primitiva, malattia di Caroli, cirrosi epatica (virale o post-alcolica), alcune infestazioni parassitarie, malattie ereditarie (emocromatosi, tirosinemia, glicogenosi, morbo di Wilson), e esposizione a sostanze (radon, asbesto, nitrosammine, diossina). Si tratta di condizioni accomunate dal fatto che provocano un processo d’infiammazione cronica delle strutture biliari. Per tumori delle vie biliari s’intende un insieme di diverse entità: neoplasie della colecisti, dell’ampolla di Vater e colangiocarcinomi  (CCA) intraepatici ed extraepatici. Questa distinzione presenta delle ricadute sul percorso diagnostico, sulle caratteristiche biologico-genetico-molecolari, sulle scelte terapeutiche e sulla possibilità di arruolamento in protocolli sperimentali.  

PERCORSO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE DELLA STRATEGIA DI TRATTAMENTO
PRIMA VISITA: 
I Pazienti possono afferire alla nostra struttura mediante prima visita con varie modalità. Possono essere inviati dal  Medico  di Medicina Generale o da  altri Enti esterni,   da Strutture Complesse Chirurgiche,  Ambulatorio Generale o Servizio di Endoscopia interne alla Fondazione. Per la prestazione erogata dal SSN (Servizio Sanitario Nazionale) è necessaria la presenza del Paziente. Durante la prima visita viene analizzata la situazione esistente (condizioni cliniche generali, patologie intercorrenti o pregresse)  e si prende visione delle indagini già eseguite. Spesso per completezza anche alla luce delle nuove acquisizioni terapeutiche si rende necessario disporre di dati anatomo-patologici più approfonditi revisionati presso la nostra  Struttura, per cui viene richiesto il tessuto tumorale che è servito per la diagnosi. Alla prima visita afferiranno sia Pazienti con una diagnosi recentemente formulata, sia Pazienti già seguiti per la diagnosi e la terapia altrove per cui viene chiesto un consulto. (Per una visita)
 
PERCORSO DIAGNOSTICO: 
Il percorso diagnostico inizia da una valutazione delle condizioni cliniche del paziente associata all’esame TC addome generalmente in possesso del paziente. La TC consente la stadiazione, ovvero la valutazione dell’estensione della lesione, dei rapporti che contrae con gli organi vicini (come linfonodi, vasi sanguigni), della presenza o meno di lesioni simili in altri organi (come fegato, polmoni) e, per il torace, l’eventuale presenza di complicanze correlate al tumore (come la tromboembolia polmonare). L’ecoendoscopia  pancreatica è fondamentale perché consente di visualizzare e, laddove eseguibile, biopsiare la lesione primitiva  Se indicato, può essere utile completare gli accertamenti con una risonanza magnetica (RM)  dell’addome con e senza mezzo di contrasto, con una tomografia ad emissione di positroni (PET) con 18-fluorodesossiglucosio (PET-FDG). 
Nei Pazienti con sospetto tumore delle vie biliari il percorso diagnostico prevede l’esecuzione delle medesime indagini previste per la diagnosi di tumore del pancreas con l’aggiunta della colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), che consente la visualizzazione mirata delle vie biliari, si presta all’esecuzione di prelievo di materiale tumorale, e in casi di Pazienti con ittero ostruttivo può costituire un approccio terapeutico-palliativo (posizionamento di protesi biliare). In casi selezionati un’opzione è rappresentata anche dalla colangiografia percutanea trans epatica o PTC, eseguita inserendo un catetere nelle vie biliari attraverso la parete addominale sotto guida radiologica. 
Il percorso diagnostico si conclude con la discussione multidisciplinare in cui verra’ definito l’iter terapeutico.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA
MALATTIA RESECABILE DALL’INIZIO:
Dal 5 al 20% dei Pazienti  con diagnosi di neoplasia del pancreas  presentano una malattia resecabile radicalmente, in questi casi l’intervento chirurgico radicale è l’approccio terapeutico associato alla migliore sopravvivenza. Il tipo d’intervento dipende dalla sede della neoplasia  (testa, corpo, coda) dalle dimensioni del tumore e dalla necessità di ottenere margini di resezione liberi da malattia. Inoltre la struttura presenta un team multidisciplinare dedicato al paziente operato anche per la gestione di eventi correlati all’intervento chirurgico, come la comparsa d’insufficienza pancreatica o di diabete mellito nei Pazienti sottoposti a pancreasectomia totale.

   
MALATTIA OPERABILE DOPO TRATTAMENTO CITO-RIDUTTIVO INTEGRATO: 
Nei Pazienti con diagnosi di neoplasia pancreatica localizzata, ma con fattori prognosici non favorevoli (estensione locale, parziale coinvolgimento vascolare ed elevati valori di CA19.9),  l ’opzione terapeutica viene discussa collegialmente e può prevedere un iniziale trattamento chemioterapico o, in casi selezionati,  chemioradioterapico prima dell’intervento.  
Anche per i tumori delle vie biliari  considerati ad alto rischio  o con dubbia resecabilità viene definito l’iter terapeutico e la possibilità di combinare terapie sistemiche con trattamenti loco regionali nell’ambito di una discussione multidisciplinare.  

MALATTIA NON OPERABILE:
Nel caso di malattia del pancreas localmente avanzata non resecabile, il paziente viene avviato ad un trattamento chemioterapico esclusivo o chemio-radioterapico (da valutare in ambito multidisciplinare in casi selezionati) con schemi simili a quelli impiegati per la malattia avanzata/metastatica. Nel caso si ottenesse una risposta al trattamento, in termini di riduzione significativa dell’estensione di malattia, il paziente potrebbe ripetere una valutazione chirurgica per verificare la conversione a potenziale resecabilità. 
Anche al paziente con diagnosi di neoplasie delle vie biliari localmente avanzata  non candidabile a trattamento chirurgico viene proposto un programma di chemioterapia sistemica con schemi simili a quelli proposti nei casi di malattia avanzata/metastatica: si tratta di schemi basati su combinazioni di agenti chemioterapici convenzionali (platino-derivati, fluoro pirimidine,etc). Nel caso di risposta significativa al trattamento il paziente può eseguire rivalutazione circa la candidabilità a trattamento chirurgico o locoregionale

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA OPERATA
TRATTAMENTO ADIUVANTE:
Dopo l’intervento chirurgico per una neoplasia biliopancreatica, previa valutazione delle condizioni cliniche del malato e dello stadio istopatologico della neoplasia, può venire proposto un trattamento chiamato adiuvante.  Si tratta di una terapia precauzionale che ha la finalità di ridurre il rischio che la malattia si ripresenti (non lo annulla completamente). Solitamente consta di uno o più farmaci che vengono somministrati ciclicamente, scelti sulla base di una valutazione globale del paziente (condizioni cliniche, comorbidità, etc). Il trattamento combinato chemio-radioterapico viene valutato e riservato ai Pazienti che dopo l’intervento chirurgico presentino margini chirurgici positivi (definiti con l’’acronimo R1) od uno specifico interessamento linfonodale.  

PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP E CONTROLLI CLINICI AMBULATORIALI:
In Pazienti operati per una neoplasia biliopancreatica, dopo la conclusione dei trattamenti postoperatori vengono eseguiti  controlli clinici e strumentali con TC Torace/addome ad esami ematici completi di marcatori tumorali ogni 4-6 mesi per i primi 2-3 anni. Successivamente la cadenza viene dilazionata ad un controllo delle medesime indagini a cadenza annuale fino ai 5 anni.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTATICA
PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO: 
Il paziente con malattia metastatica viene valutato per l’avvio di un trattamento chemioterapico di prima linea, la cui finalità è quella di  allungare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita controllando i sintomi e disturbi provocati dal tumore.  Il trattamento sistemico può essere a base di uno o più farmaci chemioterapici (generalmente si tratta di schemi a base di fluoro pirimidine oppure gemcitabina) decisi sulla scorta di una valutazione clinica globale. 
La durata del trattamento chemioterapico ed eventuali modifiche dei regimi di terapie scelti verranno valutati in base alla tollerabilità ed all’efficacia dello stesso, nonché alle condizioni cliniche del malato. 
 Sia per il tumore del pancreas esocrino che per quello delle vie biliari, Pazienti che abbiano ottenuto un beneficio (clinico o strumentale-radiologico) e che presentino una progressione tumorale alla prima linea di trattamento, o che non abbiano ricevuto beneficio, possono essere valutati per l’avvio di una seconda linea terapeutica. Il giudizio clinico rimane il cardine per l’indicazione al trattamento e la scelta dello schema chemioterapico ritenuto più idoneo per il paziente. Anche in questo ambito le evidenze scientifiche sono piuttosto limitate e pertanto tra le alternative terapeutiche si presentano schemi di combinazione o monochemioterapia.                                  
Data la storia naturale sia del tumore del pancreas che delle vie biliari e le condizioni cliniche generali che spesso contraddistinguono i Pazienti che progrediscono ad una seconda linea di trattamento, il numero di coloro che risulta candidabile ad una terza linea risulta significativamente ridotto.  Di conseguenza anche gli studi disponibili sono estremamente limitati: attualmente non sussiste  standard di cura in questa popolazione e gli schemi si basano sempre su combinazioni o più spesso monochemioterapie. Anche in questo caso è fondamentale esplorare la candidabilità in un protocollo di ricerca clinica. 
Durante tutto il percorso di cura, il paziente viene contemporaneamente seguito anche da un ambulatorio di terapia del dolore e di supporto, non soltanto per controllare i disturbi legati alla condizioni ma anche quelli eventualmente provocati dal trattamento. Inoltre, Il percorso terapeutico viene costantemente discusso in ambito collegiale al fine di esplorare l’indicazione ad trattamenti loco-regionali e/o palliativi da intersecare nel programma chemioterapico in un approccio multimodale al tumore. 

STUDI SPERIMENTALI
In questa popolazione di Pazienti viene sempre tenuta in considerazione e privilegiata la possibilità di proporre la partecipazione ad un protocollo di cura sperimentale, dove disponibile. 
In particolare, le crescenti informazioni circa la caratterizzazione biologico-genetico-molecolare dei tumori biliopancreatici sta evidenziando come i vari sottotipi tumorali possano presentare alterazioni molecolari specifiche che sono potenziali bersagli terapeutici, attualmente esplorati in trattamenti sperimentali nell’ambito di protocolli clinici di ricerca. 
Viene pertanto posta grande cura nella ricerca di tali bersagli, nell’ottica di offrire ai malati il maggior numero possibile di opzioni terapeutiche. 

PROTOCOLLI CLINICI ATTIVI

INT 72-19 STUDIO FIGHT-302: Studio multicentrico di Fase 3, in aperto, randomizzato, con controllo attivo per valutare l’efficacia e la sicurezza di pemigatinib rispetto a gemcitabina più chemioterapia a base di cisplatino nel trattamento di prima linea in Pazienti  affetti da colangiocarcinoma non resecabile o metastatico con riarrangiamento di FGFR2. 

INT 45-19 STUDIO MS200647-0047 : Studio di fase II, multicentrico, in aperto, volto a valutare l’efficacia clinica di M7824 in monoterapia in Pazienti affetti da tumore delle vie biliari localmente avanzato o metastatico che non rispondono o sono intolleranti alla chemioterapia di prima linea a base di platino.

INT 80-17 STUDIO ARCS : Studio multi-indicazione di Fase 1b su anetumab ravtansine nel trattamento di tumori solidi in stadio avanzato con espressione della mesotelina (neoplasie maligne in stadio avanzato o recidivate con espressione della mesotelina: NSCLC, TNBC, adenocarcinoma gastrico incluso tumore della GEJ, carcinoma timico, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreatico metastatici candidati a trattamento di prima linea).

INT 105-19: Studio osservazionale sulla fattibilità e l’utilità’ di un’estesa caratterizzazione molecolare tramite Foundation one CDX in Pazienti affetti da carcinomi biliopancreatici (osservazionale). 

INT 177/14:  Identificazione delle cellule tumorali circolanti e dei livelli di ctDNA nel sangue dei Pazienti affetti da carcinoma delle vie biliari intra ed extra epatiche avanzato e valutazione delle loro modificazioni nel corso del trattamento (osservazionale). 

INT 117/15: Valutazione esplorativa di nuovi potenziali fattori prognostici in Pazienti affetti da carcinomi gastrointestinali e neoplasie neuroendocrine (osservazionale).

INT 118-17 STUDIO GARIBALDI: Guideline Application in Real world: multi-Institutional Based survey of Adjuvant and first Line pancreatic Ductal adenocarcinoma treatment in Italy (osservazionale). 

INT185-20 Studio di Fase 2b in aperto a braccio singolo su ZWW25 in monoterapia in Pazienti affetti da tumore delle vie biliari  metastatici con amplificazione di HER2.