Il tumore ovarico è una patologia molto insidiosa perché generalmente viene diagnosticato in fase avanzata. In Italia colpisce ogni anno circa 5.000 donne. Questo tumore ha caratteristiche genetiche compatibili con alterazioni della proteina tau, che nella cellula è fisicamente associata ai microtubuli, cioè elementi strutturali della cellula.

Tau è importante nella stabilità dei cromosomi ed è coinvolta nello sviluppo di malattie neurodegenerative. Se tau è alterata, le normali funzioni del DNA e dei cromosomi possono essere modificate. È già stato dimostrato che le mutazioni di tau aumentano il rischio di sviluppare neoplasie, ma il ruolo della proteina tau nel tumore ovarico è ancora poco studiato. Tau potrebbe influenzare la sensibilità ai farmaci utilizzati in clinica per la terapia del tumore ovarico, come i tassani, che interferiscono con i microtubuli, il cisplatino e il carboplatino, che agiscono danneggiando il DNA e gli inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi, che bloccano un’importante proteina coinvolta nella riparazione del danno al DNA.

Pertanto, l'obiettivo del progetto è quello di comprendere il ruolo di tau nello sviluppo del tumore ovarico e nella resistenza di questo al trattamento farmacologico.

Il gruppo di ricerca impegnato nel progetto comprende ricercatori di tre IRCCS italiani: l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, l’Istituto Neurologico Carlo Besta e l’Istituto Tumori Giovanni Paolo II di Bari; essi impiegheranno tecniche innovative basate sull’uso di nanoparticelle per aumentare o diminuire i livelli cellulari di tau e delle sue forme mutate.

Gli esperimenti verranno condotti sia in linee cellulari che in repliche in miniatura di tumore ovarico (organoidi) e permetteranno di mettere in relazione i livelli di proteina con la sensibilità ai farmaci antitumorali. Saranno inoltre esaminati i livelli di tau sia nelle biopsie tumorali che nel sangue delle pazienti (biopsie liquide).

I risultati ottenuti, oltre a fornire informazioni sui meccanismi molecolari che legano tau alla sensibilità ai farmaci, produrranno approcci innovativi di medicina personalizzata, mirati alla selezione delle pazienti sulla base delle caratteristiche della proteina.

Le malattie croniche sono la maggior causa di mortalità in Europa e l’obesità in particolare gioca un ruolo chiave nella loro patogenesi. Tuttavia, esiste una grandissima variazione del rischio individuale di malattie correlate all’obesità che non può essere semplicemente spiegata dall’adiposità; infatti alcune persone in sovrappeso/obese hanno un rischio minore poiché sono metabolicamente sane (MH), a differenza di altre persone sovrappeso/obese che invece sono metabolicamente non sane (MU). Le persone in sovrappeso/obese MH (più le donne che gli uomini) hanno un profilo metabolico e infiammatorio favorevole, rimanendo insulino-sensibili; mentre le persone in sovrappeso/obese MU sono caratterizzate dalla secrezione di elevati livelli di citochine infiammatorie con una conseguente infiammazione cronica di bassa grado, presentano resistenza insulinica e un maggior rischio di sviluppare malattie croniche. L’obesità può inoltre portare a disbiosi intestinale con conseguente endotossiemia metabolica (cioè aumento dei livelli circolanti di lipopolisaccaride).

La nostra ipotesi è che l’endotossiemia metabolica causata dalla disbiosi intestinale e l’infiammazione cronica di basso grado del tessuto adiposo che caratterizzano le persone in sovrappeso/obese MU siano responsabili del rischio di sviluppare  malattie croniche. La dieta e lo stile di vita possono influenzare il microbiota e il profilo infiammatorio, ma è un argomento su cui si sa poco ed è l’intento di questo progetto.

Gli obiettivi specifici del progetto sono:

1. Valutare se le donne in sovrappeso/obese MH e MU hanno un diverso rischio di sviluppare un tumore della mammella o del colon-retto, infarto o ictus e se queste associazioni sono mediate dall’infiammazione cronica e dalla disbiosi;
2. Determinare se e in che modo la dieta, lo stile di vita e l’ambiente influenzano il rischio di sviluppare patologie croniche correlate all’obesità attraverso la modulazione della disbiosi e dell’infiammazione cronica;
3. Testare se i livelli dei marcatori di infiammazione cronica e di disbiosi possono essere modificati da un intervento sullo di stile di vita disegnato per la prevenzione delle patologie croniche.

Grazie ai risultati di questo progetto, ci aspettiamo di migliorare le conoscenze sui complessi meccanismi biologici attraverso i quali le alterazioni metaboliche che accompagnano l’obesità portano allo sviluppo di alcune malattie cronico-degenerative: questo è importante per confermare che l’obesità non sana costituisce una delle cause di queste malattie croniche così debilitanti e onerose per il nostro sistema sanitario. Inoltre, se dai risultati emergerà che lo stile di vita esercita il suo effetto sull’insorgenza di queste patologie in quanto determinante dell’obesità malsana e che un intervento mirato alla modifica dello stile di vita è in grado di agire sulle vie metaboliche sottostanti all’obesità malsana, questo avrà importanti implicazioni cliniche, quali realizzazione di terapie personalizzate e interventi di salute pubblica efficienti.