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Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST)

I tumori stromali gastrointestinali (GIST è l'acronimo del termine inglese “GastroIntestinal Stromal Tumors”) sono neoplasie assimilabili a sarcomi, che nascono nel tratto gastrointestinale (stomaco, intestino, a volte esofago). Molti GIST comportano un rischio molto basso di creare problemi clinici, ma alcuni divengono entità cliniche rilevanti. Si manifestano allora come masse di più grandi dimensioni, creando problemi conseguenti, inclusa a volte una presentazione clinica in urgenza, ad esempio per sanguinamenti digestivi o peritoneali. Inoltre, possono dare luogo a metastasi. Una caratteristica è quella che le metastasi sono spesso limitate all'addome, cioè al fegato e al peritoneo (la membrana che avvolge tutto l'intestino).

Il trattamento di un GIST in fase localizzata è la chirurgia, che è in grado di guarire un numero significativo di Pazienti. La probabilità che ciò avvenga è peraltro funzione di alcuni fattori di rischio. A volte, una terapia medica viene utilizzata prima della chirurgia. Questo può dipendere dal fatto che la neoplasia non è operabile, oppure dal fatto che una riduzione della neoplasia potrebbe rendere l'intervento chirurgico più agevole e/o sicuro. In tal caso la terapia viene effettuata per alcuni mesi, prima dell'intervento. E’ stato studiato l'uso precauzionale della terapia a bersaglio molecolare, cioè effettuata dopo l’intervento chirurgico. Lo scopo è quello di rendere meno probabile la eventuale comparsa di metastasi. Ovviamente sono candidati al trattamento adiuvante i pazienti con rischio significativo, in genere valutato sulla base delle dimensioni del tumore, del numero di cellule che si dividono (mitosi: più sono elevate, più la neoplasia è aggressiva), della sede di partenza. Manca ad oggi una dimostrazione definitiva di efficacia della terapia adiuvante, anche se i risultati preliminari di uno studio clinico ne hanno suggerito un'efficacia perlomeno nel dilazionare la recidiva. Resta però da valutarne l'impatto a più lungo termine, incluso il comportamento delle resistenze nel caso in cui la malattia recidivi comunque. Ad oggi, la decisione se effettuare o meno una terapia adiuvante con Glivec viene condivisa con il Paziente, nell’incertezza su una sua efficacia a lungo termine, tenendo conto comunque del rischio di base e della biologia molecolare del tumore (analisi della mutazione genica alla base della neoplasia, effettuabile su un campione del tumore asportato).

I GIST sono oggi neoplasie molto conosciute, nonostante la rarità (il numero di nuovi casi all’anno in Italia dovrebbe essere intorno al migliaio), perché sono state fra le prime neoplasie in cui si sia dimostrata notevolmente efficace una terapia a bersaglio molecolare. Le terapie a bersaglio molecolare sono forme di terapia medica dei tumori caratterizzate da un meccanismo di azione rivolto verso bersagli cellulari specifici, in particolare recettori presenti sulla membrana delle cellule, come, nel caso dei GIST, KIT o PDGFRA. Lo “spegnimento” del recettore da parte della terapia fa sì che anche il tumore “si spenga”. Ne consegue la morte di molte cellule, e la regressione della neoplasia. In generale, peraltro, almeno nella malattia avanzata, è fondamentale mantenere la terapia nel tempo per mantenere la risposta tumorale. Si tratta quindi di terapie tendenzialmmente croniche. Esse hanno d’altronde il vantaggio di presentare in genere una tossicità limitata. In particolare, mancano, o sono attenuati, gli effetti collaterali tipici della chemioterapia (e abbastanza costanti al di là della varietà di farmaco: vomito, caduta dei capelli, etc.). Questi dipendono dal fatto che l'effetto antitumorale della chemioterapia si basa su un'azione finale sul nucleo delle cellule a più alta replicazione, incluse le cellule tumorali ma anche alcune cellule normali, come ad esempio i globuli bianchi. Le tossicità dei farmaci a bersaglio molecolare sono invece relativamente specifiche e dipendono dal tipo di recettore cellulare su cui agiscono. Vi sono quindi delle tossicità, ma queste tendono ad essere più specifiche e differenziate. In genere, comunque, si tratta di farmaci meglio tollerati rispetto alla chemioterapia. Soprattutto, si tratta di farmaci molto efficaci, a condizione ovviamente che il recettore bersaglio della loro azione sia espresso dal tumore del Paziente, e sia importante per la biologia di quest’ultimo. In questo senso, è spesso possibile ricercare nel tumore del Paziente l’espressione del recettore. D’altra parte, la presenza di un recettore non è sufficiente a garantire l’effetto del farmaco. In genere, si sa che l’espressione di determinati recettori si associa in alcuni tumori a un effetto terapeutico, mentre in altri tumori ha un significato trascurabile clinicamente. Il motivo è proprio il fatto che, perché il tumore risenta clinicamente della terapia, il recettore deve essere importante per la vita della cellula tumorale, cosa che appunto accade in alcuni tumori e non in altri. Per questo i GIST si giovano delle terapie a bersaglio molecolare, perché sono neoplasie in cui la cellula dipende molto dall’attività di alcuni recettori, KIT o PDGFRA. L’espressione di questi recettori sarà quindi ricercata sul tessuto tumorale. Per questo, si provvederà a esaminare con metodiche biomolecolari dei campioni del tumore, cioè i “blocchetti in paraffina” che il patologo conserva dopo un intervento chirurgico o una biopsia.

Nei GIST in fase metastatica, la terapia molecolare mirata viene mantenuta nel tempo. Su base individualizzata è possibile effettuare la chirurgia della malattia residua in trattamento con terapia molecolare mirata ; questa scelta terapeutica non prevede comunque la sospensione della terapia medica, in assenza di controindicazioni specifiche. 
Un fattore limitante le terapie a bersaglio molecolare, come del resto la chemioterapia, è la resistenza secondaria. La malattia, cioè, può divenire resistente alla terapia, dopo un periodo in cui è stata efficace (ad esempio alcuni anni). In questi casi, occorre modificarla. Nei GIST, esistono oggi altri farmaci attivi, oltre a Glivec (Imatinib). Sutent (Sunitinib) è il secondo ad essere stato già approvato per l'uso clinico convenzionale. Regorafenib è stato recentemente approvato per l’uso convenzionale in terza linea, cioe’ in seguito a instaurata resistenza a sunitinib. Molti altri sono attualmente oggetto di studi clinici, avendo già dato qualche dimostrazione di attività. Nella malattia metastatica che sviluppi una resistenza in una sede isolata di malattia, la chirurgia della singola lesione in progressione, unitamente alla prosecuzione della terapia molecolare , puo’ essere un’opzione terapeutica da considerare.

E’ notevole quanto siano numerosi i nuovi farmaci a bersaglio molecolare oggetto attualmente di studi clinici in una patologia rara come i GIST. Questo è evidentemente un motivo, razionale, di fiducia nel futuro, in una malattia che fino ad alcuni anni orsono era così poco suscettibile di trarre giovamento dalle terapie mediche.

S.C. Oncologia Medica dei Tumori Mesenchimali dell'Adulto e Tumori rari

La struttura dispone di 6 letti di degenza. Il reparto di degenza è situato al 3° piano del Blocco F.

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S.S. Chirurgia dei Sarcomi

Tutti gli aspetti clinici dalla diagnostica alla chirurgia vengono trattati all'interno della Struttura, con uno specifico expertise nella chirurgia conservativa degli arti, grazie alla esperienza in tecniche di ricostruzione funzionale e ricostruzione plastica, alla disponibilità di trattamenti loco-regionali, ed alla sistematica collaborazione multidisciplinare nella programmazione degli iter terapeutici ed esecuzione degli interventi chirurgici.

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Ultimo aggiornamento: 09-12-2014 10:39:01

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