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Attività di Ricerca della Struttura Complessa Ematologia

La ricerca clinica e di laboratorio della S.C. Ematologia – TMO è una ricerca di tipo traslazionale ovvero una attività che si propone di portare rapidamente le scoperte fatte in laboratorio a beneficio del paziente.

La principali linee di ricerca sperimentale sono volte alla:

identificazione di marcatori molecolari e determinazione qualitativa e quantitativa della malattia minima residua (MRD) post-trapianto - Attualmente, tecniche citogenetiche, immunofenotipiche e molecolari sono in grado di individuare le cellule neoplastiche residue presenti in vivo con una sensibilità che arriva fino a 10-6. Il monitoraggio quantitativo della MRD permette sia l'identificazione dei pazienti in cui possono essere necessarie terapie immunologiche per una completa eradicazione della malattia e sia la valutazione della riduzione della massa tumorale a seguito degli interventi immunoterapici. Sono in corso studi per valutare se sia possibile ottenere la remissione molecolare anche dopo trapianto allogenico con regime di condizionamento a ridotta intensità per pazienti affetti da Linfomi non Hodgkin o Leucemia linfatica cronica.
determinazione dei meccanismi immunologici alla base del trapianto di cellule staminali allogeniche da donatori con incompatibilità HLA. La prima situazione in cui è stato dimostrato inequivocabilmente il controllo della neoplasia da parte del sistema immune è il trapianto allo genico di cellule staminali. In questi ultimi anni, questa procedura ha visto estendere la sua applicazione al di là della barriera HLA fino ai trapianti aploidentici. Una particolare caratteristica dei trapianti con incompatibilità HLA è la loro abilità a scatenare una forma di reazione immune diretta dal donatore al ricevente (graft-versus-host disease, GvHD). L'equilibrio tra reazione del trapianto contro il tumore (GVT) e GVHD è difficile da raggiungere e mantenere. Al fine di migliorare le conoscenze sulle reazioni immunologiche responsabili dello sviluppo delle diverse reazioni post trapianto, viene studiata la ricostituzione immunologia con particolare attenzione alla caratterizzazione delle popolazioni linfocitarie, alla presenza di linfociti specifici per patogeni opportunisti (CMV, EBV). Viene inoltre valutata la possibilità di indurre popolazioni anergiche/tollerizzate verso alloantigeni attraverso manipolazione delle molecole di costimolazione/adesione. Viene inoltre valutata la ricostituzione immune del ricevente e la sua cinetica attraverso l'analisi del fenotipo, del repertorio T e del repertorio B per monitorare gli effetti derivanti dall'introduzione del Rituximab nel regime di condizionamento che precede il trapianto, sia esso autologo o allogenico, in pazienti affetti da LLC o NHL CD20+.
Identificazione di nuovi parametri per la selezione dei donatori. Nel contesto del trapianto allogenico da donatore non familiare (MUD) si vuole determinare il ruolo dei genotipi KIR e dei ligandi di classe I del sistema maggiore di istocompatibilità in pazienti affetti da Linfomi Non-Hodgkin e Mieloma Multiplo. Nel contesto del trapianto HLA identico si studia il ruolo dei polimorfismi allelici e genotipici di 10 antigeni minori di istocompatibilità con tecniche di PCR ed uso di primers gruppo-specifici (PCR-SSP), e l'impatto clinico della disparità per tali antigeni minori in termini di GvHD acuta e cronica, recidiva e sopravvivenza.
Identificazione di nuovi fattori biomolecolari, clinici e di imaging per la valutazione prognostica e la valutazione della risposta clinica nei pazienti con mieloma multiplo (MM) e leucemia linfatica cronica (LLC) - La disponibilità di fattori prognostici indicativi del rischio individuale di progressione, di responsività alle terapie e sopravvivenza risulta di enorme importanza. Scopo di questo progetto è di integrare metodiche di genomica e proteomica, di citofluorimetria multiparametrica e di imaging per consentire una più adeguata stratificazione dei pazienti affetti da B-LLC e MM.

L'attività di ricerca clinica è finalizzata al miglioramento dei trattamenti convenzionali e alla sviluppo di percorsi terapeutici e strategie trapiantologiche innovative per patologie ematologiche al momento considerate difficilmente guaribili. La nostra Unità si distingue per l'ampia esperienza nel trattamento delle neoplasie ematologiche con trapianto di cellule staminali allogeniche. Il trapianto allogenico rappresenta infatti non solo un metodo per favorire il recupero ematopoietico dopo un trattamento chemioterapico ad alte dosi, ma è anche una forma di immunoterapia acquisita. L'efficacia del trapianto di cellule staminali da donatore (familiare o non-familiare) però è frequentemente limitata dalla sua tossicità. Questo è vero soprattutto quando i pazienti hanno più di 50 anni, sono stati pesantemente pre-trattati o sono affetti da patologie concomitanti. Al fine di ridurre gli effetti negativi correlati al trapianto e per intensificare la sua azione antitumorale negli ultimi anni sono stati sviluppati protocolli di trapianto con regime di condizionamento a ridotta intensità. Uno studio multicentrico nazionale coordinato dal nostro centro ha dimostrato la fattibilità e l'efficacia di questo tipo di trapianto in neoplasie ematologiche avanzate.

Attualmente sono attivi protocolli di trapianto allogenico con regime di condizionamento a ridotta intensità che utilizzano anticorpi monoclonali per pazienti affetti da linfomi a cellule B ricaduti o refrattari a precedenti terapie o per pazienti con nuova diagnosi di linfoma a cellule T. Con l'introduzione di tali anticorpi monoclonali ci si pone l'obiettivo di curare un maggior numero di pazienti riducendo ulteriormente la tossicità del trapianto.

Per coloro che potrebbero avere beneficio da un trapianto allogenico ma che non dispongono di un donatore totalmente compatibile stiamo valutando nuove strategie di cura che diminuiscono la tossicità dei trapianti da donatore non HLA- identico. In particolare, un protocollo clinico di trapianto di cellule staminali aploidentiche (identiche al 50%) effettuato nel nostro centro si è dimostrato fattibile ed efficace in patologie ematologiche avanzate.

Oltre ai protocolli trapiantologici la nostra Unità è focalizzata sullo studio di nuovi farmaci. È infatti attivo uno studio clinico di fase I/II, internazionale e multicentrico, che offre opportunità di cura con un anticorpo monoclonale anti-CD40 nuovo per pazienti affetti da linfoma non Hodgkin o di Hodgkin ricaduti dopo due o più linee di trattamento.

Per i pazienti affetti da mieloma multiplo sono attivi numerosi protocolli di ricerca che prevedono non solo l'impiego di nuovi farmaci biologici ma anche il miglioramento delle usuali pratiche cliniche. È infatti attivo dal 2008 un progetto di ricerca atto a valutare le potenzialità di un innovativo metodo di esecuzione della Risonanza Magnetica Nucleare da applicarsi nella fase di valutazione e di follow up della malattia.