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Attività di Ricerca della Struttura Complessa di Medicina Oncologica 1

L'attività di ricerca clinica rappresenta un elemento qualificante della Struttura Complessa OM1 e uno strumento indispensabile per fornire ai pazienti opzioni terapeutiche innovative in accordo con i progressi scientifici. Tale attività consiste principalmente nella progettazione e conduzione di studi clinici mono e multi-istituzionali e di sviluppo di nuovi farmaci per le varie tipologie di tumori solidi (vedi Studi Clinici di Ricerca aperti all'arruolamento e Terapie innovative).

La Struttura Complessa OM1 partecipa a studi multicentrici, sia nazionali che internazionali, alcuni di questi attuati in collaborazione con la Fondazione Michelangelo (www.fondazionemichelangelo.org), Fondazione no profit con l'obiettivo di una ricerca clinica indipendente, nel disegno degli studi, nell'analisi e interpretazione dei risultati.

L'attività di ricerca clinica ad impronta translazionale (cioè trasferimento dei risultati della ricerca biologica a programmi clinici di terapia antitumorale), la disponibilità di nuovi chemioterapici, la loro integrazione con farmaci diretti su specifici bersagli molecolari consentono opzioni terapeutiche innovative, individualizzate e atte a ridurre le tossicità e incrementare l'efficacia.

Gli studi clinici con nuovi farmaci o nuove combinazioni sono condotti solo attraverso protocolli di ricerca rigidamente verificati ed approvati dal Comitato Scientifico e dal Comitato Etico Indipendente della Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale Tumori.

La qualità della ricerca clinica e i suoi risultati emerge dalle pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e dalle presentazioni in occasioni di congressi scientifici nazionali e internazionali (vedi Elenco delle pubblicazioni della Struttura).

Terapie innovative

La ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci antiblastici nei tumori solidi nell'adulto avviene nell'ambito del Progetto Montabone per lo Sviluppo di Nuovi Farmaci in Oncologia. È stato istituito nel luglio 2001, in seguito alla donazione di fondi destinati alla progettazione di studi (Fase I e Fase II) con nuovi farmaci in pazienti con malattie non più suscettibili di terapie convenzionali. L'attuale responsabile di tale progetto è il Dott. Giuseppe Capri. L'integrazione delle competenze mediche con quelle sperimentali per la definizione di programmi di medicina translazionale vede coinvolti il laboratorio di Farmacologia Clinica della Struttura Complessa OM1 ed altre strutture di Laboratorio esistenti nella Fondazione.

Alcune ricerche cliniche sono svolte in stretto rapporto con la Fondazione SENDO (South Europe New Drugs Organization) (www.sendofoundation.org), che ha la finalità di promuovere e coordinare studi sui nuovi farmaci nel Sud dell'Europa.

Per la descrizione degli studi clinici attivi vedi Studi Clinici di ricerca aperti all'arruolamento.

Un importante punto di partenza della ricerca oncologica è rappresentato dalla sperimentazione clinica. Tale aspetto appare particolarmente fondamentale se si considera che in tempi recenti un notevole impulso alla sperimentazione clinica è derivato dalla nascita di innovativi farmaci in grado di influire in maniera determinante sulla storia naturale dei tumori, consentendo sempre più un approccio terapeutico individualizzato per sottocategorie di pazienti. La continua ricerca di strategie terapeutiche innovative richiede complessi studi di confronto con i trattamenti considerati standard e il trattamento di pazienti nell'ambito di studi clinici controllati permette di fruire di farmaci innovativi rispetto alla loro commercializzazione.

I progetti di ricerca sono in parte disegnati e svolti autonomamente dalla nostra Struttura Complessa, in parte si tratta di partecipazioni a studi multicentrici nazionali o internazionali, mentre altri studi fanno parte delle iniziative condotte da Gruppi Multicentrici. L'attività di ricerca svolta si concretizza nella produzione di qualificate pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e nazionali. Per rispondere all'esigenza di un approccio multidisciplinare alla patologia dei tumori neuroendocrini e carcinoidi (NETs nella dizione inglese), un eterogeneo gruppo di neoplasie neuroectodermiche che possono originare a livello di tutti i distretti corporei, è nato un Centro di Eccellenza per la diagnosi e cura dei Tumori neuroendocrini, certificato dalla European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS).

I progetti in corso sono rappresentati da:

Registro Tumori Neuroendocrini della Fondazione IRCCS INT – Milano
Valutazione dell'efficacia dei nuovi chemioterapici e farmaci biologici nelle patologie di interesse prevalente

Patologie di interesse prevalente:

Neoplasie del tratto gastro-enterico

I tumori del tratto gastroenterico o gastrointestinale rappresentano un complesso di patologie molto diverse tra loro per epidemiologia, diagnosi e terapia. Tra le più diffuse forme di neoplasia e tra le prime tre cause di morte per tumore in Italia (con polmone e prostata per l'uomo, mammella e polmone per la donna), costituiscono sfide importanti per la ricerca e per la clinica oncologica. Interessano esofago, stomaco, pancreas, fegato, colon e retto.

A legare queste patologie tanto diverse fra loro è il ruolo diretto giocato sia dall'alimentazione, sia dagli agenti infettivi, sull'insorgenza e sullo sviluppo del tumore stesso: il tratto gastrointestinale, infatti, è esposto a un quotidiano contatto con l'ambiente esterno.

Purtroppo l'incidenza di tali neoplasie sembra avere un trend in costante aumento e la disponibilità di nuove molecole ha permesso di modificare le strategie terapeutiche che per oltre 20 anni erano trattate, nella quasi totalità dei casi, con il solo Fluorouracile.

Attualmente, nell'ambito della patologia gastrica, è attivo presso la nostra S.C. un progetto di ricerca che prevede il coinvolgimento di 30 Istituzioni in tutta Italia. Questo programma denominato "Studio Intergruppo" è una realtà e rappresenta il primo esempio di reale collaborazione fra differenti gruppi di ricerca italiani. Tale studio prevede, come obiettivo primario, il confronto della sopravvivenza libera da malattia (PFS) di un regime fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) versus un regime sperimentale di CPT-11 e 5-FU (CPT+FU/LV) seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) nel trattamento adiuvante dell' adenocarcinoma operato radicalmente dello stomaco o della giunzione gastroesofagea.

Nelle neoplasie del grosso intestino, negli ultimi anni, abbiamo contribuito allo sviluppo di nuovi regimi che hanno previsto l'impiego di altre fluoropirimidine orali (UFT), in associazione ad irinotecan o oxaliplatino laddove le relative combinazioni con il Fluorouracile rappresentavano la terapia standard. I risultati ottenuti, in parte già pubblicati, hanno contribuito alla diffusione di tali schemi terapeutici.

Attualmente è in corso di studio un programma che prevede l'impiego contemporaneo delle tre classi di farmaci utili nelle patologie del tratto gastroenterico. Lo schema, denominato COI (capecitabina, oxaliplatino, irinotecan) è dedicato a pazienti in cui si vede la necessità di attivare per breve tempo un regime intensivo onde ricondurre all'operabilità pazienti non chirurgici. Esempio paradigmatico di ciò sono i casi con secondarismi epatici, che giungono dopo 3 o 4 cicli alla resecabilità chirurgica. Anche in queste forme neoplastiche si è posta attenzione alle problematiche peculiari del paziente anziano, in cui si fa largo impiego di formulazioni orali derivanti dalle fluoropirimidine, onde ottenere un controllo di malattia e parimenti una buona qualità di vita.

I prossimi anni di ricerca nelle neoplasie del tratto gastroenterico vedranno come protagoniste in primis le molecole biologiche, associate a farmaci chemioterapici.

Nell'ambito di farmaci innovativi si segnala l'esperienza inerente l'utilizzo di doxifluoridina, profarmaco del Fluorouracile, in pressoché tutte le neoplasie del tratto gastroenterico in fase avanzata. Dopo tale agente, è stata sviluppata una nuova fluoropirimidina orale, denominata capecitabina. Essa è ormai una realtà nell'ambito dell'oncologia medica e il lavoro svolto presso la Struttura ha certamente contribuito alla registrazione in Italia del farmaco che, prevedibilmente nel prossimo decennio, verrà a sostituire il Fluorouracile vista la maggiore efficacia e "compliance".

Neoplasie neuroendocrine

Fino ad un decennio fa le neoplasie neuroendocrine erano considerate patologie rare e prive di approccio terapeutico significativo in grado di modificare la loro storia naturale. All'inizio degli anni '90 la Struttura ha iniziato ad interessarsi a questa patologia ed oggi la nostra S.C. è diventata in Italia il maggior centro di riferimento e, anche all'estero, è noto il nostro interesse in questo campo.

Nel novembre 2007 è stato formalmente attivato il Centro di Eccellenza per la diagnosi e cura dei Tumori neuroendocrini, con lo scopo di migliorare l'approccio alla diagnosi e cura di queste neoplasie in un contesto multidisciplinare, nonché la diffusione della cultura sui tumori neuroendocrini. Il Centro, coordinato da questa Struttura, prevede la collaborazione tra diverse professionalità quali l'oncologo medico, il chirurgo, l'anatomo-patologo, il medico nucleare, l'endoscopista e il radiologo.

I carcinomi neuroendocrini (NETs) originano dalle cellule neuroendocrine presenti nel corpo e sono spesso a lenta crescita, ma possono essere anche aggressivi e resistenti alle comuni terapie. Circa il 60% dei NETs sono non funzionanti, cioè possono produrre peptidi ma sono clinicamente inattivi. I pazienti affetti da NETs non funzionanti possono essere asintomatici e di conseguenza avere una diagnosi occasionale o possono avere sintomi legati alla massa tumorale. Nello stadio metastatico possono invece accompagnarsi sintomi o, più comunemente, dalla sindrome da carcinoide sostenuta dalla produzione di serotonina o altri ormoni attivi.

L'obiettivo della terapia dei NETs è il controllo della crescita tumorale, dei sintomi e il prolungamento della sopravvivenza. La chirurgia radicale, ove possibile rappresenta l'opzione di scelta ma, se non fattibile, la terapia con analoghi della somatostatina rappresenta lo standard quantomeno per il controllo della sindrome da carcinoide, con un tasso di risposte pari al 90% soprattutto per il flushing, ma, per contro, il controllo della crescita tumorale si ottiene solo in 1/3 dei casi.

Altre opzioni terapeutiche includono la mono o polichemioterapia. A dispetto dei dati di efficacia riportati in passato, gli studi più recenti con metodi di valutazione della risposta più standardizzati hanno evidenziato un modesto effetto terapeutico di questi approcci (response rate 6-16%).

Oltre alle terapie classiche con Interferone e Somatostatina (e suoi derivati), nelle forme in fase avanzata e biologicamente aggressive, nell'ambito di protocolli di ricerca è stata valutata l'efficacia di diversi regimi chemioterapici. Attualmente, un importante potenziale target nei NETs è rappresentato da mTOR (mammalian target of rapamycin), una protein-kinasi chiave nella regolazione della crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare.

Svariate sono state le iniziative scientifiche portate avanti nel corso degli anni in relazione alle patologie neuroendocrine, comportando inoltre una stretta collaborazione con i Colleghi anatomopatologi, che ha portato tra l'altro ad una riclassificazione anatomo-patologica dei NETs.

Recentemente è stata attivata un'intensa attività di raccolta casi di tumore neuroendocrino trattati presso il nostro Istituto dal 1970, al fine di creare un registro che possa contribuire a creare le basi per un lavoro di storia naturale su questa patologia ancora così poco conosciuta.

Neoplasie polmonari

Il carcinoma polmonare in Europa rappresenta il 21% dei nuovi casi di tumore ed il 29% delle morti per tumore. I corrispondenti valori per il sesso femminile sono del 4% e dell'8%. L'evoluzione attesa per i prossimi anni è un aumento di incidenza e mortalità nelle donne. L'invecchiamento della popolazione porterà ad un numero assoluto superiore di casi da trattare e di morti, infatti, circa il 55% dei casi si verifica dopo i 65 anni di età.
La S.C. OM2 partecipa attivamente alla ricerca clinica attraverso studi multicentrici, randomizzati, internazionali di Fase II-III comprendenti schemi di associazione tra regimi chemioterapici "standard" e terapie biologiche, nei diversi momenti della malattia.

In particolare per la terapia del NSCLC, le molecole in studio sono numerose.
Un primo farmaco in studio è lo Stimuvax che contiene L-BLP25, un vaccino che ha come bersaglio una molecola (MUC1) espressa dalle cellule tumorali. Da studi preliminari si è visto che la somministrazione di tale farmaco induce una serie di eventi che portano all'inibizione della crescita del tumore e dell'insorgenza di metastasi a distanza. Obiettivo primario di questo studio è confrontare la sopravvivenza globale di tutti i soggetti trattati. Possono essere randomizzati pazienti affetti da ca. polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile di stadio III documentato istologicamente o citologicamente che abbiano ricevuto chemio-radioterapia concomitante o sequenziale. Il trattamento nel braccio sperimentale prevede, prima della vaccinazione con BLP25, un'unica infusione endovenosa di ciclofosfamide, quindi la somministrazione di otto vaccinazioni sottocutanee settimanali consecutive con lipopeptide BLP25 seguite da vaccinazioni di mantenimento a intervalli di 6 settimane, a partire dalla settimana 13 e fino alla progressione documentata della patologia.

Il vandetinib (Zactima), oltre ad essere un inibitore reversibile della tirosinchinasi dell'EGFR ha anche un'azione anti-angiogenetica rientrando nei farmaci cosiddetti “multitarget”ed è impiegato attualmente in uno studio di trattamento di prima linea riservato al paziente anziano in stadio avanzato, in associazione ad una monoterapia con gemcitabina. L' obiettivo dello studio è di evitare un trattamento polichemioterapico con i relativi possibili effetti collaterali e di avvalersi di un farmaco maneggevole perché in forma di compresse e somministrabile per via orale;

L'ASA404 è una nuova molecola con attività anti-angiogenetica ("Tumor-Vascular Disrupting Agent o tVDA") che induce il collasso vascolare tumorale irreversibile, necrosi emorragica della parte centrale del tumore e produzione di citochine, aumentando la citotossicità cellulo-mediata. Studi clinici hanno dimostrato interazioni sinergiche tra ASA404 e taxani, paclitaxel e docetaxel. Pertanto ne viene proposto l'impiego in pazienti già pretrattati con una prima linea di chemioterapia.

Il Tumor Necrosis Factor (TNF)a è un fattore prodotto dai macrofagi e monociti mentre il TNFβ è prodotto principalmente dai linfociti. Ha un effetto citotossico e citostatico in vitro nei confronti di cellule tumorali umane, ha inoltre attività immunomodulanti e promuove le attività fagocitiche e citotossiche dei granulociti. La coniugazione del TNF con un particolare peptide (CNGRC) capace di legarsi ai vasi tumorali ne aumenta l'attività (NGR-hTNF)

Il NGR-hTNF ha quindi un meccanismo d'azione diverso dagli agenti chemioterapici che si va ad aggiungere all'effetto citotossico di questi ultimi in assenza di aumentata tossicità. In uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), a due braccia, in aperto di Fase II vengono inseriti pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIB/IV di tutte le istologie. Lo studio prevede l'assegnazione random tra il solo trattamento chemioterapico e l'aggiunta a quest'ultimo del farmaco sperimentale. L'obiettivo principale dello studio è di valutare il tempo di sopravvivenza libera da progressione ipotizzando un miglioramento nel braccio che prevede l'utilizzo della chemioterapia con l'aggiunta del NGR-hTNF.

Un'altra nuova molecola in studio è l'IMC-11F8 appartenente alla classe dei farmaci biomolecolari, tipo anticorpi monoclonali inibitori diretti del recettore EGFR. Si tratta di un anticorpo monoclonale ad alta affinità per il recettore EGFR, che risulta implicato nei principali meccanismi di proliferazione cellulare. L'anticorpo è completamente umanizzato, quindi maggiore tollerabilità e minor rischio di reazioni avverse rappresentano le principali caratteristiche del farmaco.

Sono in corso due studi multicentrici internazionali, in aperto, rivolto a pazienti affetti da carcinoma del polmone con istologia spinocellulare e non squamosa . Lo scopo dello studio è quello di valutare se l'aggiunta di IMC-11F8 alla chemioterapia contenente Cisplatino e Gemcitabina o Cisplatino e Pemetrexed, è in grado di migliorare l'efficacia del trattamento standard oggi in uso nella patologia.

I criteri d'inclusione prevedono l'arruolamento di pazienti affetti da tumore polmonare spinocellulare in fase avanzata ( stadio IIIb/IV) non pretrattati con chemioterapia o altra terapia contenente farmaci biologici.

L'obiettivo principale dello studio è di valutare la sopravvivenza globale del gruppo di pazienti trattati con l'anticorpo monoclonale + chemioterapia rispetto a quelli tratati con sola chemioterapia. Gli obiettivi secondari sono valutare le risposte al trattamento e il tempo alla progressione nei due gruppi di trattamento.

Per il trattamento dello SCLC è in corso uno studio rivolto ai pazienti in fase avanzata con impiego di bevacizumab, in aggiunta al trattamento standard con platinoderivati ed etoposide, un farmaco con importante attività antiangiogenetica. Il Bevacizumab è un anticorpo monoclonale con attività antiangiogenetica. La sua efficacia è già stata dimostrata nei tumori polmonari non a piccole cellule nei quali il farmaco è già registrato in I linea in aggiunta alla chemioterapia.

I pazienti affetti da microcitoma con malattia estesa in assenza di metastasi cerebrali, non pretrattati, verranno assegnati mediante randomizzazione o al braccio sperimentale con bevacizumab + chemioterapia standard o nel braccio con la sola chemioterapia. L'obiettivo principale dello studio è di valutare la sopravvivenza globale del gruppo di pazienti trattati con bevacizumab + chemioterapia rispetto a quelli trattati con sola chemioterapia.

Melanoma

Il melanoma ha un incremento di incidenza pari al 5%/anno a cui attualmente non corrisponde un aumento delle potenzialità terapeutiche. Molteplici sono state le iniziative scientifiche sviluppate in questi anni con la stretta collaborazione dei Colleghi chirurghi e dei Colleghi anatomopatologi.

È attualmente attivo uno studio che prevede l'impiego della fotemustina come trattamento di prima linea in combinazione con il Bevacizumab (anticorpo monoclinale anti-VEGF – vascular endothelial growth factor). In tale studio sarà analizzato, sia sui campioni tissutali che sui liquidi biologici (siero), la modulazione del fenomeno angiogenico mediato dalla via di trasduzione del segnale di proliferazione delle cellule endoteliali generato dall'interazione VEGF-recettori specifici.

Presso la nostra S.C. sono stati inoltre attivati due studi di fase III in prima linea nel trattamento di soggetti con melanoma metastatico ricorrente.

Il primo studio, controllato con placebo, prevede l'inclusione di soggetti con melanoma avanzato e LDH ≤ 0,8 x ULN, mai sottoposti precedentemente a chemioterapia, randomizzati a ricevere dacarbazina + Oblimersen (Genasense®), un oligonucleotide antisenso 18-mer fosforotioato che ha come bersaglio i primi 6 codoni dell'mRNA di bcl-2 inducendo una riduzione della proteina Bcl-2, oppure dacarbazina + placebo.

L'obiettivo principale di questo studio è confrontare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza totale nel gruppo di trattamento sperimentale rispetto allo standard.

Relativamente al secondo studio, l'obiettivo primario è il confronto tra la percentuale di risposta generale dopo randomizzazione con immunoterapia basata su DNA somministrata mediante iniezione intralesionale (Allovectina-7) allo scopo di aumentare il tasso di risposta duratura nei pazienti chemio-naïve con MM ricorrente rispetto al braccio controllo (Dacarbazina o Temozolomide).

L'iniezione diretta intratumorale di Allovectina-7® ha lo scopo di generare risposte immunitarie che portino ad una risposta locale e sistemica contro le sedi iniettate e quelle metastatiche residue. Nella randomizzazione vengono considerati tre fattori di stratificazione: malattia metastatica regionale rispetto a distante, stato prestazioni ECOG (0 rispetto a 1) e numero di lesioni iniettabili (1 rispetto a > 1).

Neoplasie della prostata

Il carcinoma prostatico rappresenta la neoplasia maligna più frequente negli individui di sesso maschile, e l'incidenza e la mortalità aumentano con l'età con un ritmo quasi esponenziale. Circa il 20-30% dei carcinomi prostatici si presentano localmente avanzati o metastatici già al momento della diagnosi. In queste fasi di malattia il trattamento chirurgico o radiante deve essere integrato o sostituito da terapia medica preminentemente di tipo ormonale. Gli analoghi agonisti dell'LH-RH rappresentano gli agenti più frequentemente impiegati nella malattia in fase avanzata. Presentano un'efficacia terapeutica sovrapponibile all'orchiectomia attraverso un'inibizione della secrezione degli androgeni. La combinazione di più trattamenti ormonali quali analoghi dell'LH-RH ed antiandrogeni, denominata blocco androgenico totale, impedisce il fenomeno del "flare up" che si verifica all'inizio del trattamento con gli analoghi agonisti. Numerosi studi clinici non hanno altresì confermato un vantaggio terapeutico a favore del blocco androgenico totale rispetto ad una monoterapia con l'analogo dell'LH-RH. La storia naturale del carcinoma prostatico si caratterizza per la progressiva insorgenza di cloni cellulari androgeno-refrattari che condizionano invariabilmente la prognosi, con una sopravvivenza mediana di 24-30 mesi. In particolare, l'insorgenza dell'ormonorefrattarietà rappresenta l'elemento prognostico più sfavorevole nell'evoluzione della malattia. Il piano di trattamento del carcinoma prostatico avanzato ormonorefrattario è tuttora controverso. Tra i differenti agenti chemioterapici impiegati i derivati del platino, le antracicline e l'estramustina hanno dimostrato sia da soli che in terapia di combinazione un favorevole profilo di tollerabilità ed una buona attività, in termini di risposta soggettiva e biochimica ma nessun impatto sulla sopravvivenza dei pazienti.

Recentemente è stato aperto al reclutamento uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, su gruppi paralleli e a 2 bracci, per valutare l'efficacia e la sicurezza di ZD4054 10mg, antagonista recettoriale dell'Endotelina A, rispetto al placebo, in pazienti con tumore ormoneresistente della prostata non metastatico

Neoplasie del rene

Il tumore del rene è stato per decenni una patologia orfana, in quanto caratterizzata tipicamente da una bassa responsività alle terapie mediche esistenti, quali immunoterapia (Interferone e Interleuchina 2) e chemioterapia (Gemcitabina, Vinorelbina, 5-Fluorouracile). Negli ultimi anni sono sotto i riflettori, per le interessanti risposte terapeutiche, nuove molecole biologiche appartenenti alla classe delle "targeted therapies", in particolare farmaci antiangiogenici (Bevacizumab), inibitori delle tirosinchinasi (Sorafenib e Sunitinib) e inibitori di m-Tor (Temsirolimus, Rad-001) e questo ha portato allo sviluppo di numerosi trias clinici in OM2 attivati nell'ambito di studi multicentrici internazionali ma anche spontanei.

Nel 2008 sono stati inoltre attivati tre nuovi studi multicentrici relativi alla patologia renale, ed in particolare uno studio di prima linea di Fase II per confrontare bevacizumab in associazione a RAD001 (everolimus), derivato semisintetico della rapamicina, in grado di agire direttamente sulla cellula tumorale inibendone la crescita e la proliferazione e indirettamente inibendo l'angiogenesi con una riduzione della VEGF (vascular endothelial growth factor), versus interferone alfa-2a in associazione a bevacizumab; il secondo studio, in seconda linea di fase 3 randomizzato, prevede di valutare l'attività di AG-013736 (axitinib), una molecola orale in grado di inibire la produzione di VEGF e della proliferazione delle cellule endoteliali indotta dal VEGF vs sorafenib in pazienti affetti da adenocarcinoma renale in fase avanzata dopo fallimento di una precedente terapia sistemica basata sulla somministrazione di uno o più dei seguenti farmaci: sunitinib, bevacizumab + IFN α, temsirolimus, o citochine.

È stato inoltre attivato un protocollo di fase 2 (TWIST) promosso dal Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica (GOIRC) e coordinato a livello nazionale dall'Azienda Ospedaliera di Perugia, che ha come obiettivo quello di valutare l'efficacia e la tollerabilità del farmaco Temsirolimus (un inibitore di m-TOR) associato o meno a basse dosi di Interferonalfa2a in pazienti affetti da carcinoma renale non a cellule chiare in stadio metastatico che rappresentano il 20-25% dei carcinomi renali alla diagnosi e circa il 10-15% dei casi in stadio avanzato (compresi i casi con istologia mista).