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I Tumori Neuroendocrini - Classificazione

Classificazione in tumori del foregut, midgut ed hindgut

Nel 1963 William e Sandler proposero di classificare i TNE in base alla presunta origine embriologica delle cellule trasformate. I TNE (tutti, indipendentemente dalla loro sede) furono suddivisi in neoplasie del foregut, del midgut e dell'hindgut (Tabella 3). I termini inglesi si riferiscono all'intestino primitivo, come lo si può osservare nell'embrione e cioè convenzionalmente ripartito in intestino anteriore (foregut), medio (midgut) e posteriore (hindgut). Dall'intestino anteriore si sviluppano: apparato respiratorio, timo, tiroide, esofago, stomaco, digiuno, duodeno prossimale, fegato, colecisti e pancreas (di conseguenza i TNE in queste sedi sono classificati come tumori dell'hindgut); dall'intestino medio originano: duodeno distale, ileo, cieco, colon ascendente e primi due terzi del colon trasverso (pertanto i TNE lì localizzati sono definiti tumori del midgut); dall'intestino posteriore derivano: ultimo terzo del colon trasverso, colon discendente, sigma, retto, ano ed apparato urogenitale (quindi i TNE insorti in queste sedi sono noti come tumori del foregut).

Questa classificazione, ancora molto utilizzata per la sua semplicità, ha rappresentato il "primum movens" per distinguere TNE apparentemente simili, ma assai diversi tra loro per caratteristiche citologiche, biochimiche e, soprattutto, cliniche. I tumori del foregut rappresentano circa il 20% di tutti i TNE del tratto gastroenteropancreatico; la sindrome di accompagnamento è quella atipica. Le neoplasie neuroendocrine del midgut costituiscono circa il 40%, la sindrome associata è quella tipica. I tumori dell'hindgut sono silenti dal punto di vista biochimico, hanno una prognosi generalmente migliore degli altri TNE.

È invalso l'uso, improprio, di considerare i carcinoidi polmonari come neoplasie del foregut. I TNE polmonari, viceversa, per le loro peculiarità clinico-biologiche hanno meritato una classificazione distinta.

Classificazione dei tumori endocrini secondo la World Health Organization

Dal 2000 è disponibile la classificazione dei tumori endocrini preparata dalla World Health Organization (WHO) a titolo "Histological typing of endocrine tumours". Questo sistema comprende sia aspetti morfo-funzionali che clinico-biologici. La classificazione dei TNE basata su questi criteri risulta migliore di tutte quelle fino ad ora adottate (Tabella 4).

L'adozione di criteri istopatologici rigorosi e l'assegnazione di una nomenclatura univoca, sono prerequisiti essenziali.
Gli aspetti essenziali della classificazione WHO sono:

Sede del tumore primitivo. La localizzazione può avere un importante significato prognostico.
Grado istologico. I parametri istopatologici sono di tipo morfologico: ampie zone di necrosi, atipia citologica accentuata ed elevato indice mitotico.
Presenza di metastasi. La metastasi loco-regionale o a distanza indica una malattia più aggressiva a parità di grado istologico e questa occorrenza ha un significato prognostico. La dizione "tumore" indica un TNE a basso grado di malignità, in assenza di metastasi; il termine "carcinoma" si riferisce, invece, ad un TNE metastatico.
Dimensione. La dimensione condiziona la prognosi, anche se non è un parametro indicativo dell'aggressività tumorale.
Invasione locale e indice proliferativo. Rappresentato dall'angioinvasione e dall'invasione delle fibre nervose adiacenti alla neoplasia. L'indice proliferativo (tramite la colorazione immunoistochimica per il Ki-67) permette di stimare l'attitudine alla crescita delle cellule trasformate.
Attività biologica del tumore. La sopravvivenza e la qualità di vita del paziente sono fortemente condizionate da sindromi correlate.

In sintesi, la classificazione dei TNE WHO contempla il contestuale utilizzo di dati anatomo-patologici, clinici e biologici.

È possibile distinguere:

Tumore neuroendocrino ben differenziato. Neoplasia ben differenziata a basso grado di malignità (angio- o neuroinvasione assenti e basso indice proliferativo), non metastatica.
Carcinoma neuroendocrino ben differenziato. Neoplasia ben differenziata a grado di malignità basso od intermedio (angio- o neuroinvasione assenti o presenti e basso indice proliferativo), metastasi presenti o non presenti.
Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato. Neoplasia poco differenziata (microcitoma) ad alto grado di malignità (angio- o neuroinvasione presenti ed elevato indice proliferativo), metastasi presenti o non presenti.
Carcinomi misti eso- endocrini. Entità nosologiche di non semplice interpretazione.
Lesioni similtumorali. Queste lesioni corrispondono ai carcinoid tumourlets, aggregati di cellule neuroendocrine con morfologia simile ai carcinoidi.

Classificazione dei tumori polmonari e timici

I TNE dell'apparato respiratorio rappresentano circa il 20% delle neoplasie neuroendocrine e sono caratterizzati da un'estrema eterogeneità istopatologica, clinica e comportamentale.
I TNE del timo sono assai rari e fino al 1972 non venivano riconosciuti come tali.

Classificazione dei tumori neuroendocrini polmonari secondo Gould

Nel 1983 Gould propose di classificare i TNE polmonari in sottotipi aventi un differente potenziale di malignità.

Classificazione dei tumori neuroendocrini polmonari secondo la World Health Organization

Travis, nel 1999, propose di suddividere le iperplasie ed i TNE polmonari in 4 gruppi principali:

Iperplasie delle cellule neuroendocrine e tumourlets.
Tumori a morfologia neuroendocrina.
Carcinomi non-microcitomi con differenziazione neuroendocrina (NSCLC-ND).
Altri tumori polmonari con caratteristiche neuroendocrine.

Classificazione dei tumori timici

I tumori neuroendocrini timici sono estremamente rari e vengono più frequentemente diagnosticati nei maschi portatori di una sindrome MEN1. Queste neoplasie neuroendocrine hanno un comportamento biologico aggressivo.
Si distinguono i seguenti istotipi di TNE timici:

Carcinoma neuroendocrino ben differenziato (noto anche come carcinoide timico).
Microcitoma.
Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule.

Tabella 3 : Classificazione di William e Sandler

Segmento dell'intestino primitivo	Tumore corrispondente	Sede
Porzione anteriore	Tumore del foregut	Tiroide Timo Esofago Polmone Stomaco Digiuno Colecisti Fegato Pancreas Duodeno prossimale
Porzione intermedia	Tumore del midgut	Duodeno distale Ileo Cieco Colon ascendente Colon trasverso (primi due terzi)
Porzione posteriore	Tumore dell'hindgut	Colon trasverso (ultimo terzo) Colon discendente Sigma Retto Canale anale Apparato urogenitale

Tabella 4 : Classificazione WHO - 2000

Classificazione del tumore	Caratteristiche del tumore
Tumore neuroendocrino ben differenziato	Neoplasia ben differenziata a basso grado di malignità (angio- o neuroinvasione assenti e basso indice proliferativo), non metastatica
Carcinoma neuroendocrino ben differenziato	Neoplasia ben differenziata a grado di malignità basso od intermedio (angio- o neuroinvasione assenti o presenti e basso indice proliferativo), metastasi presenti o non presenti
Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato	Neoplasia poco differenziata (microcitoma) ad alto grado di malignità (angio- o neuroinvasione presenti ed elevato indice proliferativo), metastasi presenti o non presenti
Carcinomi misti eso- endocrini	Entità nosologiche di non semplice interpretazione composte di cellule trasformate analoghe agli adenocarcinomi e comprendenti anche una frazione di cellule trasformate di origine neuroendocrina
Lesioni similtumorali	Queste lesioni corrispondono ai carcinoid tumourlets, aggregati di cellule neuroendocrine con morfologia simile ai carcinoidi. L'assenza di atipie, di alterazioni geniche e di evoluzione verso la trasformazione esclude che queste lesioni siano da considerarsi precancerose