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I Tumori Neuroendocrini - Biologia

I tumori funzionanti o biochimicamente attivi

Il peculiare comportamento biologico che dimostrano i TNE biochimicamente attivi ha importanti riscontri nella clinica. La conoscenza delle sostanze secrete e della loro correlazione con i sintomi di cui soffre il paziente è fondamentale per poter impostare terapie idonee.

Le molecole ipersecrete da questi tumori sono numerose (una cinquantina, circa). (Tabella 1)

Sindromi cliniche associate ai tumori neuroendocrini

Si forniscono delle sintetiche informazioni sulle sindromi che più frequentemente colpiscono i soggetti affetti da TNE. Nelle sindromi vi è quasi sempre una sovrapposizione di sintomi, sebbene uno di essi possa prevalere sugli altri. Attualmente esistono specifici esami di laboratorio che contribuiscono ad un miglior inquadramento delle sindromi associate ai tumori biologicamente attivi. (Tabella 2)

Sindromi da carcinoide

Frequentemente i pazienti affetti da carcinoide gastrointestinale o polmonare presentano una serie omogenea di sintomi correlata all'aumentata increzione di molecole biologicamente attive. A lungo si è ritenuto che la principale molecola responsabile della sintomatologia fosse la 5-HT.

Il seguente complesso di sintomi è caratteristico della sindrome associata ai carcinoidi originatisi dalle cellule EC:

Flushing cutaneo (presente nell'80% dei casi). È indotto dall'assunzione di determinati alimenti (ananas, avocado, banane, prugne, kiwi, fragole, pomodori, frutta secca, cioccolato ed alcolici) o farmaci (paracetamolo, metil-DOPA e simpaticomimetici), è di breve durata ed interessa il volto ed il collo.
Diarrea (presente nel 75% dei casi). Raramente abbondante è postprandiale e causata dall'ipermotilità e dall'aumentata secrezione intestinale stimolata dalla serotonina.
Manifestazioni cardio-circolatorie (presenti nel 50% dei casi). La cardiopatia da carcinoide insorge tardivamente e determina l'insufficienza valvolare della tricuspide e la stenosi della valvola polmonare.
Manifestazioni respiratorie (presenti nel 25% dei casi). Includono fenomeni asmatiformi con broncospasmo, riscontrabile sia nel carcinoide polmonare che in quello intestinale, tosse secca e respiro ansimante.
Manifestazioni cutanee (presenti nel 7% dei casi). Una forma pellagra-simile risulta talvolta associata ai carcinoidi in stadio più avanzato
Manifestazioni artritiche (presenti nel 7% dei casi). In alcuni soggetti le artriti infiammatorie rappresentano l'esordio clinico del carcinoide.
Manifestazioni renali (presenti nel 20% dei casi). Sono tipiche dei carcinoidi a stadio più elevato e sono caratterizzate da insufficienza renale acuta.

Un'altra situazione che può riscontrarsi è denominata sindrome da carcinoide atipico. Il carcinoide atipico ipergastrinemico ha come sintomo distintivo la presenza di multiple erosioni gastroduodenali che possono determinare gli stati di anemizzazione cronica.
La sindrome da carcinoide atipico risulta simile alla precedente, pur presentando alcuni tratti clinici che permettono di distinguerla da quest'ultima:

Flushing cutaneo. Risulta di maggior durata rispetto a quello "tipico" e di colore purpureo. È presente vasodilatazione ed edema del collo; spesso compaiono al volto dilatazioni venose permanenti (teleangectasie).
Altri segni patologici sono frequentemente associati al flushing cutaneo: scialorrea, sudorazione, lacrimazione, cefalea e reazione orticarioide pruriginosa.

Sindrome di Strom-Zollinger-Ellison

I gastrinomi sono TNE che insorgono dalle cellule localizzate nel duodeno prossimale o dalla popolazione cellulare neuroendocrina a sede pancreatica. La loro principale caratteristica biochimica è l'iperincrezione di gastrina, il fattore peptidico che stimola la secrezione acida dello stomaco. La sindrome di Strom-Zollinger-Ellison presenta le seguenti manifestazioni principali:

Ulcere peptiche (nella totalità dei casi).
Emorragia digestiva (presente nel 46% dei casi). Le ulcere causate dalla secrezione acida possono perforare la parete gastrica o duodenale nel 6% dei soggetti con gastrinoma.
Diarrea e steatorrea (presenti nel 30% dei casi).
Occlusione intestinale (presente nel 20% dei casi). Nei pazienti affetti da gastrinoma, il rilascio di molecole stimolanti la peristalsi intestinale aumenta il rischio di strozzamento delle anse.

Sindrome di Verner-Morrison

Tra i principali sintomi di alcuni rari TNE pancreatici vi è un'abbondantissima diarrea, chiamata anche "colera pancreatico". Ora si utilizzano le più corrette dizioni WDHA (dall'inglese watery diarrhoea, hypokaliemia, achlorydria) o WDHH (sempre dall'inglese watery diarrhoea, hypokaliemia, hypochlorydria. Sono stati dimostrati alti livelli di vasoactive intestinal polypeptide (VIP) e questo peptide è stato inizialmente ritenuto il maggior responsabile dei sintomi.

I principali sintomi correlati alla sindrome di Verner-Morrison sono i seguenti:

Diarrea (presente nella totalità dei casi). È acquosa, molto abbondante (da 1 a 6 L/die) ed ingravescente; la perdita di elettroliti secondaria alla diarrea causa ipopotassiemia, ipovolemia ed acidosi metabolica. Il soggetto accusa debolezza muscolare, disturbi della conduzione cardiaca e calo ponderale.
Ipercalcemia od ipofosfatemia (presenti nel 75% dei casi). L'aumentata increzione di VIP è la principale causa di questi squilibri poiché questo ormone innalza l'attività osteolitica presente nell'osso.
Iperglicemia (presente nel 50% dei casi). Il VIP determina una profonda glicogenolisi a livello epatico.
Ipo- od acloridria (presente nel 70% dei casi). Dovuto all'azione inibitoria che il VIP esercita sulla secrezione acida gastrica.
Altri sintomi. Nel 20% dei casi è presente il flushing cutaneo.

Sindrome di Becker

Le popolazione cellulare A delle insulae pancreatiche produce il glucagone, l'ormone che nel metabolismo glucidico è l'antagonista funzionale dell'insulina. Nelle neoplasie derivanti da questo stipite si riscontra un'iperespressione di questo ormone e la presenza di un particolare insieme di sintomi (sindrome di Becker).

Iperglicemia (presente nella totalità dei casi). Il diabete mellito di modesta entità che si osserva talvolta risulta insulino-resistente.
Lesioni cutanee (presenti nella quasi totalità dei casi). L'eritema necrolitico migrante rappresenta la manifestazione cutanea più frequente; altre lesioni della cute associate al glucagonoma sono: la stomatite angolare, la cheilite, la glossite atrofica, la blefarite, la congiuntivite, l'alopecia e la porpora.
Occlusione intestinale (presente nell'80% dei casi). Il glucagone è un forte inibitore della motilità intestinale ed una sua iperproduzione può pertanto determinare l'insorgenza di fenomeni occlusivi.
Ridotta concentrazione plasmatica di acidi grassi essenziali e di zinco.
Altri sintomi. Nel 20% circa dei pazienti vi è un'aumentata iperincrezione anche di altri enteroormoni (VIP e Polipeptide pancreatico PP) capaci di indurre la peristalsi intestinale.

Sindrome di Cushing

In alcuni casi i pazienti affetti da TNE presentano elevati livelli di cortisolo ematico e le manifestazioni di una sindrome di Cushing: distribuzione centrale del tessuto adiposo, debolezza muscolare, ipertensione, iperpigmentazione, amenorrea, osteoporosi, affaticamento e disturbi psichici. Questa situazione paraneoplastica è riconducibile ad un aumento della secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH, adrenocorticotroph hormone).

Sindromi ipo- od iperglicemiche

L'insulinoma è una neoplasia neuroendocrina che origina dalle cellule B delle insulae pancreatiche e produce e rilascia in grande quantità insulina biologicamente attiva. La conseguente severa ipoglicemia indotta dall'azione dell'ormone provoca una serie di sintomi che possono essere comuni ad altre condizioni patologiche.

Altri TNE sono caratterizzati, al contrario, da crisi iperglicemiche sostenute dalla liberazione di molecole inibenti la secrezione insulinica (somatostatina) od aventi una propria azione antagonizzante quella dell'insulina (glicentina/enteroglucagone).

Altri quadri sindromici associati ai tumori neuroendocrini

Considerato l'elevato numero di molecole biologicamente attive che i TNE hanno la possibilità di esprimere, la gamma di sintomi che ne può derivare è enorme.

I tumori secernenti prevalentemente PP sono stati denominati PPomi e sono caratterizzati da diarrea acquosa, ipergastrinemia, ulcere peptiche, ipersecretinemia, alti livelli di PP ematico ed elevati valori di secrezione acida basale.

I tumori che iperesprimono neurotensina (neurotensinomi) determinano l'insorgenza di: diarrea, ipotensione, tachicardia, cianosi e reflusso esofageo.

Nei bombesinomi è frequente la contemporanea presenza di flushing cutaneo e diabete.

Nei tumori iperproducenti colecistochinina, i sintomi principali sono costituiti dalla diarrea e dalla grave ipercloridria normogastrinemica.

Alcuni TNE, localizzati nel pancreas o nel polmone, sono caratterizzati da un intenso rilascio di growth hormone releasing hormone ed i segni clinici che possono far sospettare la loro presenza sono l'acromegalia e l'anormale crescita delle falangi.

Sindromi da carcinoide

Il feocromocitoma è una neoplasia neuroendocrina della midollare del surrene o dei gangli del simpatico (in tal caso assume la denominazione di paraganglioma), le cui forme maligne sono caratterizzate dall'elevata produzione e secrezione di catecolammine. L'aumentata increzione di adrenalina, noradrenalina e dopammina è alla base della sindrome clinica:

Ipertensione (presente nel 60% dei casi) severa e resistente ai trattamenti con i farmaci ipotensivi tradizionali.
Crisi parossistiche (presenti nel 50% dei casi). Le crisi, con il passare del tempo, tendono a divenire sempre più frequenti, severe e di maggior durata. I sintomi delle crisi mostrano una certa variabilità inter-paziente: cefalea, sudorazione profusa, pallore, flushing, tachicardia, improvviso innalzamento della pressione sistolica, senso di ansia e di apprensione. Qualsiasi manovra attuata a livello del tumore potrebbe scatenare la crisi parossistica, pertanto, prima di iniziare un trattamento medico od una procedura chirurgica, si devono prendere tutte le precauzioni atte a ridurre la probabilità dello scatenamento della stessa.
Manifestazioni cardio-circolatorie. Le elevate concentrazioni plasmatiche di catecolammine causano un incremento del consumo di ossigeno da parte del miocardio ed uno spasmo delle arterie coronariche. Fenomeni anginosi e degli infarti miocardici. Infine, l'ipertensione arteriosa può determinare un edema polmonare di origine non cardiogena.
Diminuzione del volume plasmatico. Una riduzione della volemia ed una soppressione dei riflessi del simpatico provocano un'ipotensione ortostatica che può portare a shock durante la chirurgia od in seguito ad eventi traumatici.
Altri sintomi. Nei feocromocitomi e nei paragangliomi sono comuni anche altri sintomi legati ad un aumento dell'attività metabolica, quali la sudorazione profusa, il calo ponderale e l'innalzamento della temperatura.

Tumori neuroendocrini ed ereditarietà: sindromi MEN 1, MEN 2A, MEN 2B ed FMTC

Talvolta, nel medesimo soggetto, compaiono più neoplasie neuroendocrine e si osserva una familiarità di questo quadro sindromico. Le sindromi responsabili dell'insorgenza di tumori multipli in ghiandole endocrine sono state chiamate, proprio per questa loro caratteristica, sindromi MEN (dall'inglese multiple endocrine neoplasms). Sono state identificate tre distinte sindromi MEN (di tipo 1, 2A e 2B) ed una forma di carcinoma midollare della tiroide familiare (familial medullary thyroid carcinoma, FMTC).

Sindrome MEN 1

I soggetti portatori del tratto MEN di tipo 1 sono predisposti a sviluppare tumori od adenomi ipofisari (secernenti ACTH, prolattina, ormone tireotropo od ormone della crescita), tumori del tratto gastroenteropancreatico e polmonare ad origine neuroendocrina, lipomi, adenomi (od iperplasie) delle paratiroidi e, con minor frequenza, della corticale del surrene. La variabilità di presentazione del quadro clinico probabilmente dipende dal tipo di alterazione del gene.
L'incidenza dei TNE direttamente correlabili ad una sindrome MEN 1 è estremamente bassa e la prognosi di questi tumori è migliore di quella delle forme sporadiche. Come spesso avviene per i TNE, l'aspetto più debilitante delle neoplasie correlate ad alterazioni del gene MEN1 può essere rappresentato dall'ipersecrezione di molecole biologicamente attive.

Sindromi MEN 2 e carcinoma midollare della tiroide familiare

La sindrome MEN 2A comprende: carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (spesso bilaterale), iperplasia od adenoma di una o più paratiroidi e lichen amiloidosico cutaneo. Di questa sindrome sono state descritte tre varianti.

La MEN 2B è invece caratterizzata da: carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (frequentemente bilaterale), ganglioneuromatosi gastrointestinale, neurinomi mucosi e habitus marfanoide. Nell'FMTC la sola manifestazione clinica è costituita dal carcinoma midollare della tiroide a ricorrenza familiare.

Il sistema neuroendocrino nel polmone e nella prostata

Nel polmone sono fisiologicamente presenti aggregati di 4-10 cellule neuroendocrine (denominati neuroepithelial body, NEB) che contraggono stretti rapporti con lume bronchiale, vasi, e terminazioni nervose.

Nella prostata si ha una situazione del tutto analoga a quella riscontrabile nel polmone. Nell'ambito del parenchima prostatico sono rilevabili rare cellule neuroendocrine che, grazie a lunghi processi dendritici prendono contatto l'una con l'altra e con le fibre nervose.

Presenza di cellule neuroendocrine nei tumori non neuroendocrini

L'utilizzo di nuove metodiche di indagine immunofenotipica hanno consentito di rilevare la presenza di cellule neuroendocrine nell'ambito di molti tumori del polmone, della mammella, del colon e della prostata che non sono classificati come neuroendocrini.

Il significato diagnostico, prognostico e clinico di questa evenienza non è ancora stato indagato dettagliatamente, tranne che per i tumori della prostata e del polmone, dove la presenza di cellule neuroendocrine segnala una malattia biologicamente aggressiva.

Aspetti neuroendocrini dei tumori prostatici

La presenza di foci di cellule neuroendocrine è dimostrabile in tutti gli adenocarcinomi prostatici ed il numero degli elementi cellulari di questo tipo aumenta con gli stadi avanzati di malattia. La differenziazione neuroendocrina progressivamente aumenta durante la storia naturale del tumore ed è sempre correlata con la comparsa del fenotipo ormono-refrattario ed una maggiore aggressività tumorale.

L'ipotesi più recente suggerisce che, a livello del tumore, le cellule epiteliali possano transdifferenziarsi in elementi neuroendocrini postmitotici, morfologicamente e funzionalmente simili a cellule neuroendocrine normali.

Aspetti neuroendocrini dei tumori polmonari

Negli adenocarcinomi, l'espressione di geni correlati al fenotipo neuroendocrino è indice di cattiva prognosi. Paradossalmente, questi geni vengono espressi anche dai carcinoidi tipici polmonari, che hanno al contrario un'ottima prognosi.

Tabella 1: Molecole prodotte e relative sedi

Popolazione cellulare	Molecola prodotta	Localizzazione
A₁	Somatostatina	Pancreas, stomaco e digiuno
A₂/α	Glucagone e peptide intestinale vasoattivo	Pancreas, stomaco e digiuno
B/β	Insulina	Pancreas e digiuno
C	Calcitonina, somatostatina e calcitonin-gene related peptide	Tiroide e polmone
CCK	Colecistochinina	Pancreas ed ileo
D/δ	Somatostatina	Pancreas, stomaco, digiuno ed ileo
D1	Grelina e peptide intestinale vasoattivo	75% dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici
EC	Serotonina, bradi- e tachichinine	Ubiquitaria
EC1	Serotonina, sostanza P e tachichinine	Pancreas, stomaco, digiuno ed ileo
EC2	Serotonina e motilina	Pancreas, stomaco, digiuno ed ileo
ECn	Serotonina	Pancreas, stomaco, digiuno ed ileo
ECL	Istamina	Ubiquitaria
F	Polipeptide pancreatico, neuro-peptide Y e peptide YY	Pancreas, digiuno ed ileo
G	Gastrine	Pancreas, stomaco, ileo e vie biliari
GIP	Peptide gastrico inibitore	Ileo
I	Colecistochinina	Pancreas ed ileo
IG	Gastrine	Pancreas,stomaco, ileo e vie biliari
K/Kultschitzky	Istamina	Polmone
L	Glicentina, glucagon-like peptides, oxintomodulina e polipeptide pancreatico Y	Stomaco, ileo, crasso e retto
M	Motilina, peptide intestinale vasoattivo e peptide gastrico inibitore	Ileo
N	Neurotensina	Ileo
P (tratto gastroentero-pancreatico)	Grelina	75% dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici
P (polmone)	Peptide di rilascio della gastrina	Polmone
PP	Polipeptide pancreatico, neuro-peptide Y e peptide YY	Pancreas, digiuno ed ileo
S	Secretina	Ileo
X (tratto gastroentero-pancreatico)	β-endorfina ed ormone melano-citostimolante (subunità γ)	Digiuno ed ileo
X (polmone)	Peptide di rilascio della gastrina	Polmone
Adrenergica	Adrenalina, dopammina, met-encefalina e neurotensina	Midollare del surrene, gangli e paragangli
Noradrenergica	Noradrenalina, dopammina, met-encefalina e neuropeptide Y	Midollare del surrene, gangli e paragangli
Mioendocrina	Peptidi natriuretici	Miocardio
Peritubulare interstiziale	Eritropoietina	Rene
Pinealociti	Melatonina	Epifisi
Principale	Paratormone e somatostatina	Paratiroidi
Neuroni secretori	Fattori di rilascio e neuroormoni	Nuclei ipotalamici
Corticotropa	Ormone adrenocorticotropo	Ipofisi
Gonadotropa	Gonadotropine	Ipofisi
Lattotropa	Prolattina	Ipofisi
Mammosomatotropa	Prolattina ed ormone somato-tropo	Ipofisi
Somatotropa	Ormone somatotropo	Ipofisi
Tireotropa	Ormone tireotropo	Ipofisi
Timocita	Ormone adrenocortcotropo	Timo
Aggregati a "Zellballen"	Met-encefalina	Glomo carotideo

Tabella 2: Sindromi (neuro) endocrine. Caratteristiche

Sindrome	Sostanza iperespressa	Sede del tumore	Sintomo
Sindrome da carcinoide tipico	Serotonina, tachichinine, bradichinine e prostaglandine	Pancreas, ileo e polmone	Flushing "tipico", diarrea, cardiopatie, wheezing, pellagra, artriti e nefriti
Sindrome da carcinoide atipico	Istamina, gastrina, adrenalina e, raramente, ormone stimolante i melanociti, ormone adrenocorticotropo e poli-peptide pancreatico	Stomaco e polmone	Flushing "atipico", diarrea, cefalea, scialo- e rinorrea, lacrimazione, sudorazione e reazione orticarioide pruriginosa
Sindrome di Strøm-Zollinger-Ellison	Gastrina e, raramente, ormone adrenocorticotropo, polipeptide pancreatico e peptide intestinale vasoattivo	Pancreas, duodeno e retroperitoneo	Dispepsia ulcerosa, diarrea, anemia, e steatorrea
Sindrome di Verner-Morrison	Peptide intestinale vasoattivo e polipeptide pancreatico	Pancreas e retroperitoneo	Diarrea acquosa, ipocloridria, ipopotassiemia, ipercalcemia, flushing ed acidosi metabolica
Sindrome di Cushing	Ormone adrenocorticotropo ed ormone rilasciante l'ormone adrenocorticotropo	Surrene, polmone, timo e pancreas	Ipercortisolemia, ipertensione arteriosa
Sindromi da crisi ipoglicemiche	Insulina e, raramente, polipeptide pancreatico e peptide intestinale vasoattivo	Pancreas	Triade di Whipple
Sindromi da crisi iperglicemiche	Enteroglucagone	Colon, retto ed appendice	Iperglicemia e malassorbimento intestinale
Sindrome di Becker	Glucagone e, raramente, calcitonina, insulina, polipeptide pancreatico e somatostatina	Pancreas	Eritema necrolitico migrante, diarrea, diabete mellito, anemia, stomatite angolare, cheilite, glossite atrofica e porpora