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Il Mieloma Multiplo - Le nuove terapie

Per molti decenni le novità terapeutiche per il Mieloma Multiplo sono state assai scarse. Negli ultimi anni, grazie all'acquisizione di nuove conoscenze sul meccanismo di funzionamento delle plasmacellule malate, è stato possibile progettare nuovi farmaci che, grazie ad un meccanismo d'azione del tutto innovativo rispetto ai chemioterapici tradizionali, consentono di ottenere risposte cliniche in casi di malattia che altrimenti sarebbe stato possibile curare. Proprio per l'efficacia e per l'effettiva disponibilità vanno segnalati i due seguenti farmaci: Bortezomib (Velcade®) e Lenalidomide (Revlimid®).

Bortezomib (Velcade®)

È il capostipite di una nuova generazione di farmaci (inibitori del proteasoma). È un farmaco che viene somministrato per via endovenosa rapida secondo il seguente schema: una somministrazione il giorno 1, 4, 8 e 11, con un periodo di riposo di 10 giorni. Si vengono così ad ottenere cicli di 3 settimane. Il più delle volte il Bortezomib viene associato alla somministrazione di Desametazone per via orale ai giorni 1-2, 4-5, 8-9 e 11-12. In generale vengono effettuati fino a 6 o 8 cicli con tale farmaco. Può essere effettuata una terapia di associazione con Talidomide (Bortezomib + Desametazone + Talidomide), con un notevole incremento del numero di risposte cliniche, che vengono di seguito dettagliate:

Risposte cliniche a Velcade solo o in combinazione:

	Velcade	Velcade + Desametazone	Velcade + Desametazone + Talidomide
Trattamento in 1° linea	41%	73%	84%
Trattamento in ≥2° linea	29%	50%	55%

La durata media del trattamento con Bortezomib è di 6-8 mesi. In seguito, in caso di progressione di malattia, è possibile ripetere nuovamente il trattamento.
Riguardo alla tossicità della terapia con Bortezomib, è opportuno segnalare come i due disturbi di gran lunga prevalenti siano rappresentati da un possibile riduzione delle piastrine e dalla comparsa di neuropatia periferica. Quest'ultimo disturbo, in particolare, può rendere difficoltosa la prosecuzione delle terapie. In occasione delle visite mediche effettuate durante il trattamento con Bortezomib, l'ematologo valuterà la comparsa di disturbi da neuropatia e, se presenti, deciderà se proseguire la terapia al dosaggio abituale, oppure a dosaggio ridotto, oppure se sospendere temporaneamente il trattamento fino a che non si sia avuto un miglioramento del quadro clinico.

Lenalidomide (Revlimid®)

Lenalidomide è un farmaco derivato dalla Talidomide e progettato per essere, al contempo, più efficace e meno tossico. Viene assunto sotto forma di compresse ed ha dimostrato, sia in laboratorio che nella pratica clinica, di poter mantenere le promesse iniziali. Lenalidomide è in grado di indurre una risposta in pazienti con malattia non più responsiva ai farmaci chemioterapici ed alla stessa Talidomide. Circa un 30% di pazienti con queste caratteristiche ottiene un beneficio clinico con l'impiego della sola Lenalidomide. Questa percentuale sale al 45% se viene associato del Desametazone. Lenalidomide è estremamente versatile e può essere associata ad altre combinazioni di farmaci chemioterapici, potenziandone l'effetto senza, al contempo, peggiorarne significativamente gli effetti tossici. Sono in corso studi che valutano l'utilizzo di Lenalidomide nel mantenimento dopo autotrapianto, vista l'elevata efficacia e la buona tolleranza del farmaco. Gli effetti collaterali di Lenalidomide sono differenti rispetto a Talidomide. Il disturbo principale del farmaco è costituito da una certa riduzione del valore dei globuli bianchi e delle piastrine, che si risolve con la sospensione temporanea del farmaco o con una riduzione del dosaggio. Un altro effetto collaterale di un certo rilievo è costituito dalla comparsa di astenia, ossia di una forma di stanchezza che non è dipendente dall'attività svolta durante la giornata o dal fatto di avere riposato bene o meno. In generale, seppure spesso presente, l'astenia non determina un peggioramento significativo della qualità di vita ed è ben tollerata. Molto meno di frequente rispetto a Talidomide si segnala la comparsa di trombosi venosa profonda, stitichezza o neuropatia periferica. Lenalidomide dovrebbe essere disponibile in Italia dal 2008 per il trattamento del Mieloma Multiplo che è ricaduto dopo la prima linea di terapia.

Altri nuovi farmaci

La migliore comprensione dei meccanismi che sono alla base della trasformazione di una cellula normale in cellula tumorale ha permesso di individuare una serie di potenziali bersagli, rappresentati da proteine che svolgono un ruolo peculiare all'interno della plasmacellula di Mieloma. Successivamente, grazie alle tecniche attuali, sono state progettate molecole in grado di interferire specificamente con tali proteine, al fine di indurre la morte delle sole plasmacellule ammalate. Per dare un'idea del grande sforzo attualmente in atto per migliorare la terapia del Mieloma di seguito si riporta un elenco, peraltro incompleto, dei farmaci che sono attualmente in corso di sperimentazione più o meno avanzata (cellule in laboratorio → topo → sperimentazioni sull'uomo):

1) Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL); 2) inibitore del Vascular Endothelial Growth Factor; 3) inibitore del recettore di Transforming Growth Factor β; 4) inibitore del Fibroblast Growth Factor Receptor-3; 5) 2-methoxyestradiol; 6) CDDO; 7) inibitore di p38 MAPK; 8) inibitore di Insulin-Like Growth Factor -1; 9) inibitore di Histone Deacetylase; 10) β-lapachone; 11) epothilone; 12) inibitore di Heath Shock Protein 90; 13) inibitore di Telomerase; 14) Atiprimod; 15) inibitore di Lysophosphatidic Acid Acyltransferase-β; 16) inibitore di Inosine Monophospate Dehydrogenase; 17) Etodolac SDX-101; 18) Seleciclib; 19) Honokiol; 20) analogo di Shingosine-1-phosphate; 21) GCS-100; 22) anticorpo anti-CD40; 23) anticorpo anti-CD56; 24) anticorpo anti-CD138.
Molto probabilmente molti di questi farmaci non mostreranno un'adeguata efficacia, oppure saranno molto tossici. Tuttavia è verosimile che qualcuno si dimostri efficace a tal punto da essere utilizzato nella pratica clinica, ampliando in tal modo lo spettro delle medicine oggi a disposizione. È così possibile immaginare in futuro il ricorso a sofisticate strategie terapeutiche. Sono già oggi disponibili dei chip, in grado di valutare quali geni sono "accesi" o "spenti" all'interno delle plasmacellule ammalate e con questo tipo di analisi si è visto che ciascun ammalato ha una sua peculiare combinazione di geni attivi o inattivi. Quando si avranno molteplici farmaci a disposizione, ciascuno specifico per una determinata proteina, potrà essere fatta una vera e propria personalizzazione del trattamento utilizzando solo le quelle medicine che siano in grado di interferire con le proteine "accese" in quel determinato ammalato, massimizzando così gli effetti terapeutici e minimizzando gli effetti collaterali. Già oggi sono in corso studi clinici di questo tipo.

Ultimo aggiornamento: mercoledì 23 maggio 2007