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Una ricerca istituzionale ha permesso di identificare nuove potenziali vie di segnalazione non prima descritte come associate al carcinoma ovarico, quale quella rappresentata dal recettore EPhB4 e il ligando EFnB3.

Articolo

Castellano G, Reid JF, Alberti P, Carcangiu ML, Tomassetti A, Canevari S.

New potential ligand-receptor signaling loops in ovarian cancer identified in multiple gene expression studies.

Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10709-19

Abstract

Based on the hypothesis that gene products involved in the same biological process would be coupled at transcriptional level, a previous study analyzed the correlation of the gene expression patterns of ligand-receptor (L-R) pairs to discover potential autocrine/paracrine signaling loops in different cancers (Graeber and Eisenberg. Nat Genet 2001; 29:295). By refining the starting database, a list of 511 L-R pairs was compiled, combined to eight data sets from a single pathology, epithelial ovarian cancer, and examined as a proof-of-principle of the statistical and biological validity of the correlation of the L-R gene expression patterns in cancer. Analysis revealed a Bonferroni-corrected significant correlation of 105 L-R pairs in at least one data set and, by systematic analysis, identified 39 more frequently correlated L-R pairs, 7 of which were already biologically confirmed. In four data sets examined for an L-R correlation associated with patient survival time, 15 L-R pairs were significantly correlated in short surviving patients in two of the data sets. Immunohistochemical analysis of one of the newly identified correlated L-R pairs (i.e., EFNB3-EPHB4) revealed the correlated expression of ephrin-B3 and EphB4 proteins in 45 of 55 epithelial ovarian tumor samples (P < 0.0001). Together, these data not only support the validity of cross-comparison analysis of gene expression data because known and expected correlations were confirmed but also point to the promise of such analysis in identifying new L-R signaling loops in cancer

Commento all'articolo

La ricerca, condotta con il sostegno della Associazione Italiana Ricerca Cancro e della Fondazione Cassa di Risparmio delle Provincie Lombarde, si è basata sull'evidenza sperimentale che in molti processi di cancerogenesi e progressione tumorale sono coinvolte vie di segnalazione biologica, rappresentate da circuiti autocrini e paracrini ligando-recettore. Grazie al recente sviluppo delle tecnologie per l'analisi globale dell'espressione genica, alla disponibilità di dati pubblici di espressione genica e alle competenze di bioinformatica acquisite in INT e IFOM-FIRC, è stata sviluppata un'analisi “in silico” che si è servita di strumenti bioinformatici per l'identificazione di potenziali circuiti ligando-recettore (L-R) coinvolti nella cancerogenesi e nella progressione tumorale. Tale analisi è stata applicata come prova di principio ai tumori epiteliali dell'ovaio, per i quali il gruppo di ricerca di Terapie Molecolari ha una notevole esperienza. Lo studio ha messo in luce coppie L-R con profili di espressione correlati e statisticamente significativi. La validità dell'approccio è stata dimostrata dalla messa in evidenza di coppie per le quali era già sperimentalmente provato un coinvolgimento in circuiti autocrini/paracrini di cellule tumorali, pertanto la procedura applicata può essere considerata un valido strumento per la predizione di circuiti attivi in tessuti tumorali. L'analisi effettuata ha permesso di identificare nuove potenziali vie di segnalazione non prima descritte come associate al carcinoma ovarico, quale quella rappresentata dal recettore EPhB4 e il ligando EFnB3. Tale coppia è stata validata mediante immunoistochimica indicando un possibile ruolo di questa particolare via di segnalazione nel tumore dell'ovaio.

I risultati di queste ricerche, una volta validati con approcci di biologia molecolare e funzionale, consentiranno di mettere a punto saggi per identificare precocemente lo sviluppo di particolari tumori tramite l'alterazione di specifiche vie di segnalazione e di disegnare strategie terapeutiche mirate ad interferire con i circuiti di segnalazione individuati.

Ultimo aggiornamento: lunedì 19 marzo 2007